Блокаторы рецепторов на тромбоцитах

В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:

· рецепторов АДФ — тиклопидин, клопидогрел;

· рецепторов ФАТ — кетотифен (также блокирует освобождение гистамина и его H ₁-рецепторы), препараты гинкго двулопастного (танакан, кадсуренон);

· a₂-адренорецепторов — a-адреноблокаторы;

· рецепторов серотонина — кетансерин;

· гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa — моноклональные антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы.

ТИКЛОПИДИН (ТАГРЕН, ТИКЛИД) — производное тиенопиридина, известен в клинике с 1978 г. Является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновые рецепторы Р _2Y) на мембране тромбоцитов, значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серотонина, адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Под влиянием тиклопидина нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, так как снижается стимулируемая АДФ экспрессия этих рецепторов.

Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24 — 48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3 — 5 дней. Он сохраняется в течение трех дней после прекращения терапии. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4 — 8 дней. Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образующиеся в кишечнике. Метаболиты изменяют функцию тромбоцитов только в мезентериальных сосудах и воротной вене. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.

Биодоступность тиклопидина — 80 — 90%, связь с белками крови — 98%, период полуэлиминации — около 13 ч после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4 — 5 дней. Тиклопидин образует в печени четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. 2/3 дозы тиклопидина экскретируется с мочой, 1/3— с желчью.

Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Этот антиагрегант применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50 — 60 % больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3 — 4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые две недели), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменять за 10 — 14 дней до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечений. При проведении экстренной операции удлиненное время кровотечения, связанное с приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2 ч с помощью внутривенной инъекции метилпреднизолона.

Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям до 18 лет.

Другое производное тиенопиридина КЛОПИДОГРЕЛ (ПЛАВИКС) в шесть раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Тормозит освобождение из тромбоцитов Р- селектина, обеспечивающего их агрегацию с лейкоцитами.

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4 — 7 дней курсовой терапии в дозах 50 — 100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7 — 10 дней). Препарат препятствует образованию атеросклеротических бляшек.

Биодоступность клопидогрела составляет 50 %, связь с белками плазмы — 94 — 98 %. Он является пролекарством и при участии изофермента 1А цитохрома Р-450 печени преобразуется в активный метаболит. Период полуэлиминации клопидогрела — 8 ч. Препарат выводится с мочой и желчью.

Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, в недавнем времени перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт. Препарат предупреждает тромбозы после установки внутрисосудистых стентов. Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.

ТАНАКАН — стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкгодвулопастного, содержит терпеновые вещества и флавоноиды — гинкголиды. Они улучшают мозговой кровоток и функции нейромедиаторных систем, являются активными антиоксидантами.

Танакан уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет артериальный вазоспазм, при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров.

Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ. Не вызывает «синдром обкрадывания».

Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA -рецепторы глутаминовой кислоты. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноотропным средством (повышает освобождение норадреналина, дофамина и серотонина, количество и чувствительность М-холинорецепторов).

Танакан назначают при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, нарушении слуха, зрения и головокружении, связанных с расстройствами кровообращения (хронические формы недостаточности мозгового кровотока, восстановительный период ишемического инсульта). Под влиянием терапии танаканом у больных улучшаются настроение, память, внимание, обработка информации и другие психические процессы.

У 1 % больных танакан вызывает нежелательные реакции — головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.

АБЦИКСИМАБ (РеоПро) — химерные антитела, состоящие из Fab -фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ. Содержит последовательность аминокислот аргинин-глицин-аспарагин, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену в большой дозе). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации — витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.

Абциксимаб вводят непрерывно в вену при чрескожных коронарных вмешательствах у пациентов с острым коронарным синдромом. Лечение наиболее эффективно у тропонин-позитивных пациентов с высоким риском коронарных нарушений. Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время, гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов.

Побочные эффекты абциксимаба — кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока). Абциксимаб противопоказан при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Препарат не рекомендуется для применения в период беременности, грудного вскармливания, его не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба.

Рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов обратимо блокируют непептидные вещества для введения в вену — эптифибатид, тирофибан и ламифибан. Эти антиагреганты обладают быстрым антитромбоцитарным эффектом, коротким периодом полуэлиминации и низкой иммуногенностью. Они эффективнее гепарина предупреждают ишемические осложнения у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, снижают риск тромбоза после коронарной ангиопластики.

Созданы антагонисты рецепторов IIb/IIIa для приема внутрь — ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан, фрадафибан и лефрадафибан (преобразуется в фрадафибан в печени).

БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА ТРОМБОКСАНА А₂

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (АСПИРИН) - наиболее популярный антиагрегант. В дозах 75 — 150 мг в сутки она ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А₂ (см. рис. 6 в лекции 28). Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы препарата вследствие низкой чувствительности фермента. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 24 — 48 ч.

В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается количество мощного стимулятора агрегации — тромбоксана А₂, и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации — простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А₂ восстанавливается через 7 — 10 дней, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга.

Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витамина К факторов свертывания — II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и X (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.

Кислота ацетилсалициловая подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике и печени с образованием кислоты салициловой. Последняя слабо ингибирует ЦОГ, но имеет более продолжительный период полуэлиминации (2 — 3 ч), чем кислота ацетилсалициловая (15 — 20 мин). Кислота ацетилсалициловая, создавая в крови воротной вены высокую концентрацию, значительно тормозит агрегацию тромбоцитов в этом отделе кровообращения. В крови кислота ацетилсалициловая связана с белками (90 — 95%). Кислота салициловая и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточности салицилаты кумулируют.

Кислоту ацетилсалициловую в дозах 75 — 325 мг/сут. назначают с лечебной и профилактической целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабильная и стабильная стенокардия, безболевая ишемия, состояние после аорто-коронарного шунтирования), ишемическом инсульте, транзиторных ишемических атаках, фибрилляции предсердий, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, венозных тромбозах и легочных эмболиях, после операции протезирования клапанов сердца. Пациенты, которые на момент развития инсульта уже некоторое время принимали кислоту ацетилсалициловую, имели вдвое больше шансов на выживание.

Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых заболеваний с помощью кислоты ацетилсалициловой оказалась успешной у лиц старше 50 лет в случае факторов риска инфаркта миокарда (атеросклероз, курение, повышенная эмоциональная возбудимость, сахарный диабет), но без артериальной гипертензии или при ее успешной терапии. У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином. Для кардиологической практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО (таблетки, содержащие 100 или 300мг кислоты ацетилсалициловой).

Самыми частыми побочными эффектами кислоты ацетилсалициловой являются желудочно-кишечные расстройства, связанные с ее раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Серьезные кровотечения и геморрагический инсульт при применении кислоты ацетилсалициловой в малых дозах встречаются довольно редко, если не считать случаев, когда этот антиагрегант назначали больным с недиагностированной язвенной болезнью или в комбинации с другими антитромботическими средствами. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхоспазм, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гаперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.

30 — 40 % пациентов с острым коронарным синдромом резистентны к антиагрегантному влиянию кислоты ацетилсалициловой. Это обусловлено синтезом тромбоксана А₂ в макрофагах при участии ЦОГ-2. Макрофаги инфильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на кислоту ацетилсалициловую.

Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.

Аналог кислоты ацетилсалициловой, салицилат ТРИФЛЮЗАЛ (ДИСГРЕН) ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, не влияя на ЦОГ-2 эндотелия. В результате такого избирательного действия значительно снижается продукция тромбоксана А₂, но сохраняется образование простациклина. Прием трифлюзала внутрь значительно снижает летальность при инфаркте миокарда, частоту ишемического инсульта у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий. Препарат

эффективен для вторичной профилактики у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, профилактики тромбоэмболических осложнений после ортопедических и хирургических операций.

Препарат группы индолалкановых кислот ИНДОБУФЕН (ИБУСТРИН) обратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов. После его отмены функция тромбоцитов восстанавливается через 24 ч. Индобуфен принимают внутрь для вторичной профилактики мозгового инсульта у больных фибрилляцией предсердий и недавно перенесенным нарушением мозгового кровообращения.

ДАЗОКСИБЕН и ПИРМАГРЕЛ — производные имидазола, ингибиторы тромбоксансинтетазы. Нарушают позднюю стадию метаболизма арахидоновой кислоты — синтез тромбоксана А₂ и не влияют на продукцию простациклина. Однако при действии ингибиторов тромбоксансинтетазы накапливаются предшественники тромбоксана А₂ — циклические эндопероксиды, стимулирующие агрегацию.

РИДОГРЕЛ и ПИКОТАМИД ингибируют тромбоксансинтетазу и блокируют рецепторы тромбоксана А₂ и эндопероксидов.

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ

ДИПИРИДАМОЛ (КУРАНТИЛ, ПЕРСАНТИН) — производное пиримидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.

Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.

Биодоступность дипиридамола составляет 37 — 66%, связь с альбуминами и кислым a₁-гликопротеином — 91 — 99%. В печени дипиридамол преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20 % дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации дипиридамола в первой фазе — 40 мин, во второй фазе — около 10 ч.

Дипиридамол назначают при облитерирующем эндартериите, гломерулонефрите, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложненной беременности (в I триместре). Целесообразность применения дипиридамола в дополнение к кислоте ацетилсалициловой или тиклопидину при окклюзии аорто-коронарных шунтов и установке стентов не подтверждается данными многоцентровых исследований.

Побочное действие дипиридамола — тошнота, боль в животе, головная боль, тахикардия, синдром «коронарного обкрадывания», артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечение, кожная сыпь.

Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50мг 1 раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и ОРЗ в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.

Дипиридамол противопоказан при индивидуальной непереносимости, остром инфаркте миокарда, атеросклерозе коронарных артерий, артериальной гипотензии, тяжелом нарушении функции печени, геморрагическом диатезе, кормлении грудным молоком, в II — III триместрах беременности, детям до 12 лет.

ПЕНТОКСИФИЛЛИН (АГАПУРИН, ПЕНТИЛИН, ТРЕНТАЛ, ХИНОТАЛ) — оксигенильное производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам ингибирует фосфодиэстеразу III и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена, является антагонистом цитокинов — фактора некроза опухоли-a, интерлейкинов-1 и 6.

Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение эластичности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7 мкм, капилляров — 5 мкм и меньше.

Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются:

· дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину);

· АТФ (связывает гемоглобин).

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2 — 4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.

Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови появляется через 2 — 3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина составляет 1 ч.

Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вводят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.

Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болевого синдрома, окраске и температуре кожных покровов, пульсации сосудов. При необходимости определяют уровень фибриногена крови, время вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.

Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь — снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные аллергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.

Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.

Лекция 50

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны in vitro и in vivo, применяются для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина К инарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo, применяются с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную активность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две группы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тромбина. Первая группа — селективные, специфические ингибиторы, независимые от антитромбина III (олигопептиды — гирудин, аргатробан; препарат для приема внутрь — ксимелагатран). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую группу составляет гепарин — активатор антитромбина III.

ГИРУДИН — одноцепочечный полипептид (65 — 66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medicinalis) [25] с молекулярной массой около 7 кДа. Стабилизирован в характерной конформации тремя дисульфидными мостиками. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тромбин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина — превращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерин, Ас -глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина — ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получают из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену он удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 — 3 раза. Элиминируется почками (45% — в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе — 10 мин, во второй фазе — 1,3 ч. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических больных.

Аргатробан является N-замещенным производным аргинина, в большей степени инактивирует тромбин, чем трипсин, плазмин, фактор Ха, калликреин.

КСИМЕЛАГАТРАН (ЭКСАНТА) — единственный из доступных прямых ингибиторов тромбина, который можно назначать внутрь. Он является пролекарством, транспортной формой и после всасывания в кровь (биодоступность — 18 — 24%) подвергается метаболическим превращениям с образованием мелагатрана — прямого ингибитора тромбина. Трансформация ксимелагатрана в мелагатран происходит в два этапа. На первом этапе гидроксильная группа в молекуле ксимелагатрана восстанавливается с образованием этилового эфира мелагатрана. Реакция восстановления протекает в основном в печени, но также в слизистой оболочке кишечника и почках. На втором этапе эстеразы крови и тканей гидролизуют этиловую группу этилмелагатрана. В результате этой реакции появляется мелагатрана гидроксиамидин.

Мелагатран мало связывается с белками плазмы крови (20%), не метаболизируется и не взаимодействует с другими лекарственными средствами, выводится почками (80%). При острой почечной недостаточности дозу ксимелагатрана требуется снижать.

Ксимелагатран назначают внутрь для профилактики тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболических осложнений после ортопедических и хирургических операций. Доказана эффективность ксимелагатрана как средства профилактики ишемического инсульта и системных эмболий при хронической фибрилляции предсердий. Во время терапии ксимелагатраном не требуется проводить лабораторный контроль.

Ксимелагатран безопасен в плане кровотечений, у 5 — 10% пациентов вызывает бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз.

В 1916 г. американский студент-медик Джей МакЛен исследовал растворимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом эксперименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922 г. физиолог Уильям Генри Хауэлл получил гепарин — водорастворимый антикоагулянт, сульфатированный гликозаминогликан. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэллом в медицинской школе Джона Хопкинса в Балтиморе.

ГЕПАРИН (лат. hepar — печень) состоит из остатков N-ацетил- D -глюкозамина и D -глюкуроновой кислоты (или ее изомера L -идуроновой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10 — 15 цепей, включающих 200 — 300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана — 750 — 1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергается сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фрагментов с молекулярной массой 5 — 30 кДа (в среднем — 12 — 15 кДа) ферментом эндо-β- D -глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид появляется в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гликозаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), — гепарана сульфат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоагулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:

N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфат — D-глюкуроновая кислота — N-сульфатированный глюкозамин-3,6-О-дисульфат — L-идуроновая кислота — 2-О-сульфат — N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30 % молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что нарушает адгезию и агрегацию из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови.

В 1939 г. К. Brinkhous и его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30 лет этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58 — 65 кДа, гомологичен ингибитору протеаз — a₁-антитрипсину.

Сродством к антитромбину III и биологическим действием обладают только 30 % молекул гепарина, имеющие пентасахаридный активный центр. Этот центр связывается со специфическим катионным участком антитромбина III.

Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина III с факторами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует факторы свертывания группы сериновых протеаз — IIа (тромбин), IХа (аутопротромбин II), Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра), ХIа (плазменный предшественник тромбопластина), ХIIа (фактор Хагемана), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тромбина в 1000 — 2000 раз.

Для деполимеризации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12 — 15 кДа, для деполимеризации фактора Ха достаточно молекулярной массы 7 кДа. Инактивация тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, инактивация фактора Ха — только антитромботическим действием.

При отсутствии антитромбина III возникает резистентность к гепарину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбина III.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина — кофактор гепарина II. Гепарана сульфат повышает активность антиплазмина III, дерматана сульфат — кофактора гепарина П.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

· активирует липопротеидлипазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности);

· тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

· Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина:

· иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и В -лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

· связывание гистамина и активация гистаминазы;

· ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

· торможение избыточного синтеза альдостерона;

· повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона);

· обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотензивное, мочегонное, калийсберегающее, гипогликемическое действие.

В 1980-е годы было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в тонком кишечнике пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин связывается с гепарин-нейтрализующими белками (гликопротеины, фактор 4 тромбоцитов), а также с гепаритиновыми рецепторами на эндотелии и макрофагах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из организма почками. Период

полуэлиминации равен 50 — 60 мин. Этот показатель укорачивается при курении, тромбоэмболии легочной артерии, гепатоцеллюлярном некрозе, удлиняется при хронической почечной и печеночной недостаточности.

Лекарственный препарат гепарин получают из кишечника свиней и легких крупного рогатого скота Свиной гепарин более активен, так как сильнее и длительнее инактивирует фактор Ха, реже вызывает тромбоцитопению. Натриевая и кальциевая соли гепарина обладают одинаковой клинической эффективностью, однако натриевая соль приводит к образованию гематом в месте инъекции у 3,6 % больных, кальциевая соль — у 4,5 % Коммерческие препараты гепарина отличаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды, поэтому их дозы выражают не в граммах, а в международных единицах.

Спектр клинического использования гепарина широкий. Его применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей, лечения острой тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, периферических тромбозов, ишемического (тромбоэмболического) инсульта, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Гепарин назначают с профилактической целью у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском тромбоза сосудов нижних конечностей, а также при гемодиализе, операциях с искусственным кровообращением, ревматизме, бронхиальной астме, гломерулонефрите, фибрилляции предсердий до и после операции кардиоверсии.

С лечебной целью гепарин вливают в вену в виде болюса и капельно, для профилактики вводят под кожу. Контроль осуществляют измерением АЧТВ или времени свертывания крови. Эти показатели допустимо увеличивать соответственно в 1,5 — 2 раза (до 30 — 35 с) и 2 — 2,5 раза (до 11 — 14 мин). Исследуют также тромбоэластограмму.

Стабильный результат терапии достигается при непрерывном внутривенном капельном вливании гепарина с помощью автоматической капельницы (инфузомат). Действие при внутривенном введении наступает немедленно, после инъекции под кожу — через 30 мин. Продолжительность эффекта — 4 — 6 ч.

Натриевую соль гепарина в форме геля ЛИОТОН 1000 наносят на кожу при тромбофлебите поверхностных вен, хронической варикозной болезни, асептических инфильтратах, ушибах, подкожных гематомах. При местном действии гепарин подавляет воспаление, боль, уменьшает тромбообразование.

Самое частое осложнение терапии гепарином — кровотечения (при использовании гепарина в малых дозах — у 5 — 10 % больных, при введении в больших дозах — у 10 — 33 %). Риск кровотечений повышается при частом прерывистом назначении, неадекватном контроле над показателями свертывания крови, почечной и печеночной недостаточности, сочетании с кислотой ацетилсалициловой и тромболитическими средствами, у пожилых больных

Для остановки кровотечений используют химический антагонист гепарина — положительно заряженный белок ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ. Этот препарат вводят в вену, 1 мг протамина связывает 100 ЕД гепарина Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать анафилактический шок, при передозировке усиливает кровотечение. Комплекс гепарина и протамина, освобождая тромбоксан А₂ вызывает легочную гипертензию и правожелудочковую сердечную недостаточность.

У 6 — 16 % больных, получающих гепаринотерапию, возможно развитие тромбоцитопении. Умеренная тромбоцитопения возникает на 2 — 4-й дни и обусловлена задержкой тромбоцитов в депо. Опасная тромбоцитопения появляется между 6-м и 12-м днями лечения. Ее патогенез — образование иммуноглобулинов IGG и IGM против тромбоцитов. Тромбоцитарные агрегаты вызывают некроз кожи, гангрену конечностей, инфаркт миокарда, эмболию сосудов легких. Гепаринотерапию отменяют, если количество тромбоцитов в крови снижается вдвое по отношению к исходному уровню.

Другие побочные эффекты гепарина — аллергические реакции (кожная сыпь, артралгия, миалгия), гематомы в месте инъекций, обратимая алопеция (облысение), остеопороз, гипоальдостеронизм, рост в крови активности ферментов печеночного происхождения.

Отмена гепарина у больных нестабильной стенокардией создает опасность острого инфаркта миокарда. Для профилактики этого осложнения рекомендуют после прекращения введения гепарина принимать кислоту ацетилсалициловую в малых дозах.

Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при индивидуальной непереносимости, внутренних кровотечениях, недавнем (в течение 10 дней) кровотечении, геморрагическом инсульте (в том числе в анамнезе), недавней (в течение двух месяцев) травме или операции на головном и спинном мозге, недавней (в течение 10 дней) травме или операции с повреждением внутренних органов, геморрагическом диатезе, неконтролируемой артериальной гипертензии (АД выше 180/120 мм рт. ст.), ортостатической гипотензии, подозрении на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит, остром перикардите,