Взаимодействие наркотических анальгетиков с другими лекарственными средствами

 

Наркотические анальгетики	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Наркотические анальгетики	Дроперидол	Потенцирование анальгетического эффекта - нейролептаналгезия
	Атропин	Уменьшение анальгетической эф­фективности морфина, уменьшение тошноты и рвоты
	Закись азота	Потенцирование влияния на мы­шечную ригидность
	Трициклические антидепрессанты и препараты, угнетающие ЦНС	Потенцирование угнетения дыха­тельного центра

Основные препараты

 

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum)	Долтард, Морфилонг	Ампулы и шприц-тю­бики по 1 мл 1 % раст­вора для инъекций Таблетки-депо по 0,01, 0,03, 0,06, 0,1 или 0,2 г	Применять подкожно или внут­ривенно по 1 мл; У онкологических больных (дли­тельно) внутрь, не разжевывая; 0,2-0,8 мг/кг каждые 12 ч; При сильных послеоперацион­ных болях, инфаркте, травмах -внутрь 20 мг (пациентам до 70 кг), или 30 мг (свыше 70 кг) каж­дые 12 ч
Тримеперидин (Trimeperidi- num)	Промедол	Ампулы и шприц-тю­бики по 1 мл 2% или по 2 мл 1% раствора для инъекций	Применяется подкожно или внут­ривенно по 1-2 мл при сильных болях
Фентанил (Phentanylum)	-	0,005% раствор для инъ­екций в ампулах по 2 мл или во флаконах по 10 мл	Применение для премедикации: внутримышечно по 0,05—0,1 мг вместе с 2,5—5 мг дроперидола за 30 мин до операции, внутри­венно капельно по 0,1—0,25 мг вместе с 5-12,5 мг дроперидола, в послеоперационном периоде внутримышечно — 0,05—0,1 мг; детям — 0,002 мг/кг. Для нейро-лептанальгезии — внутривенно 0,2—0,6 мг (введение повторяют через каждые 20 мин).

Окончание таблицы

 

			Для купирования боли при ин­фаркте миокарда — 0,1 мг вмес­те с 5 мг дроперидола(в течение 3 мин)
Пентазоцин (Pentazocinum)	Фортрал, Фортвин	Таблетки по 0,05 г. Ампулы по 1 мл 3% раст­вора для инъекций	Применять внутрь, взрослым по 50 мг 3—4 раза в день перед едой, при необходимости разовую дозу увеличивают до 100 мг; макси­мальная суточная доза внутрь -350 мг. Парентерально взрослым — 30— 45 мг, при необходимости по­вторное введение через 3-4 ч, детям от 1 года до 6 лет из расче­та 1 мг/кг в сутки. Внутривенно взрослым 30 мг, при необходи­мости повторное введение через 2-3 ч, детям - не более 0,5 мг/кг в сутки
Налоксона гидрохлорид (Waloxoni hydrochloridum)	Налкан, Наркан	Ампулы по 1 мл 0,4% раствора для инъекций; в упаковке 10 шт.	Вводить подкожно, внутримы­шечно, внутривенно — по 1 мл (при необходимости каждые 2— 3 мин); детям — по 5—10 мкг/кг

Глава 15.

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Психотропными средствами называют вещества, которые регулируют психи­ческое и эмоциональное состояние человека и применяются при нарушениях психической деятельности. Психотропные средства подразделяются на следую­щие группы:

м • Антипсихотические средства (нейролептики)

• Антидепрессанты

• Нормотимические средства

• Анксиолитические средства (транквилизаторы)

• Седативные средства

• Психостимуляторы

• Ноотропные средства

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антипсихотические средства (нейролептики)-лекарственные средства, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью уст­ранять продуктивную симптоматику психозов.

Продуктивная симптоматика психозов проявляется расстройством мышления (бредом), восприятия (слуховыми, зрительными галлюцинациями и т.п.), двига-

тельной активности (психомоторное возбуждение). Психозы являются призна­ком ряда заболеваний головного мозга. Наиболее часто психозы возникают у боль­ных шизофренией. Шизофрения (с греч. означает расщепление души: шизо — расщепляю, френ — душа) — хроническое заболевание, протекающее с психоти­ческими симптомами и характеризующееся потерей связи с реальностью, галлю­цинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной сферах. При шизофрении наряду с позитивными (продуктивными) симптомами присутствуют негативные (дефицитарные) симп­томы, включающие эмоциональную индифферентность, бедность речи, анге-донию и ассоциальность. Эмоциональная индифферентность проявляется в не­адекватной оценке явлений: например, событие которое заставляет нормального человека плакать, не вызывает у больного шизофренией никакой реакции. Анге-донией называется снижение способности испытывать удовольствие. Больной бесцельно проводит время и его не волнуют прежние увлечения. Ассоциальность проявляется отсутствием интереса к общению с людьми. Существуют различные теории возникновения психозов и сопутствующих им заболеваний. Наиболее обо­снованной является так называемая «биохимическая теория» На первых этапах развития психофармакологии преобладала «дофаминовая теория», предполагаю­щая развитие гиперактивности дофаминергических структур головного мозга, представленных D,—0₅-рецепторами. Наиболее важную роль в развитии психоза принимают, по всей видимости, дофаминовые D₂- и Б₄-рецепторы, преимуще­ственно мезолимбической системы.

В последнее время активно изучается роль центральных серотонинергических структур в развитии психотических реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической системой головного мозга.

Кроме основного, антипсихотического, действия большинство нейролепти­
ков оказывают седативный (общее успокоение, устранение состояния возбужде­
ния, в том числе двигательного) и анксиолитический (устранение психического
напряжения, страха, тревоги) эффекты, потенцируют действие средств для нар­
коза, снотворных средств, наркотических анальгетиков, алкоголя. ^г

Антипсихотическое действие многих нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых 0₂-рецепторов мезолимбической системы. С блокадой этих рецеп­торов связывают устранение позитивной симптоматики психозов (бреда, галлю­цинаций). Некоторые нейролептики блокируют серотониновые 5-НТ₂-рецепторы. С блокадой 5-НТ_2А-рецепторов связывают способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н,-ре­цепторов и α-адренорецепторов.

Большинство нейролептиков вызывают нежелательные эффекты, реализуемые на уровне экстрапирамидной системы (экстрапирамидные нарушения), наи­более частым проявлением которых являются симптомы лекарственного пар­кинсонизма.

Способность вызывать экстрапирамидные нарушения связана с блокадой 0₂-рецепторов в неостриатуме.

Среди антипсихотических средств выделяют две группы: так называемые «ти­пичные» и «атипичные» нейролептики. Различаются они в основном по способно­сти вызывать экстрапирамидные нарушения. Способность вызывать экстрапира­мидные нарушения в наибольшей степени выражена у «типичных» нейролептиков, которые в основном являются блокаторами дофаминовых 0₂-рецепторов. У «ати­пичных» нейролептиков эти нежелательные эффекты проявляются в меньшей

степени, кроме того, для препаратов этой группы характерна способность устра­нять негативную симптоматику психозов. К типичным нейролептикам относят­ся препараты различной химической структуры, среди которых выделяют следу­ющие классы химических соединений.

Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

а) Алифатические производные

Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин), левомепромазин (Тизерцин, Нозинан);

б) Пиперазиновые производные

Перфеназина гидрохлорид (Этаперазин), трифлуоперазина гид­рохлорид (Трифтазин, Стелазин), флуфеназина гидрохлорид (Фторфе-назин, Модитен), флуфеназин-деканоат (Модитен-депо);

в) Пиперидиновые производные

Тиоридазин (Сонапакс), пипотиазин (Пипортил). Производные бутирофенона

Галоперидол (Галдол, Галофен, Транкодол), дроперидол. Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (Труксал).

Производные фенотиазина

а) Алифатические производные

Хлорпромазин является одним из основных представителей нейролеп­тиков из группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выра­женное седативное, а также анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата в основном связано с его способнос­тью устранять бред и галлюцинации у больных шизофренией и другими психозами, что реализуется путем блокады постсинаптических 0₂-рецепторов в мезолимби-ческой системе. Седативное действие связано с угнетающим влиянием хлорпро-мазина на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады а-адренорецепторов и проявляется общим успокоением, устранением аффектив­ных реакций, понижением двигательной активности при эмоциональном, пси­хическом и двигательном возбуждении. В больших дозах хлорпромазин вызывает снотворный эффект (поверхностный сон). Анксполитическое действие прояв­ляется в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Хлорпромазин оказывает центральное мышечнорасслабляющее действие. Миорелаксирующее действие хлорпромазина обусловлено угнетением супраспи-нальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное дей-

ствие, что связано с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов в пусковой (триггер-ной) зоне рвотного центра. Этот эффект хлорпромазина иногда используется для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие, характерное для хлорпромазина, связано с угнете­нием центра терморегуляции в гипоталамусе. Препарат увеличивает теплоотдачу и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды. Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином). Уси­лению гипотермического действия хлорпромазина способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кож­ных покровов.

Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых 0₂-рецепторов и устранением действия до­фамина на продукцию этого гормона (дофамин является гипоталамическим фак­тором, угнетающим высвобождение пролактина). Повышение уровня пролакти­на в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и как следствие — к расстройству менструального цикла, развитию га-лактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарствен­ный паркинсонизм и др.), которые связаны с блокадой дофаминовых D₂-peuen-торов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД. Хлорпромазин может вызвать ортостатическую гипотензию. В механизме гипотензивного эффекта хлорпромазина играет также роль угнетение им активи­рующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды. Гипо-тензия может привести к рефлекторной тахикардии.

Периферический М-холиноблокирующий эффект проявляется снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижением мото­рики желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие и других атропиноподоб-ных эффектов.

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способно­стью блокировать гистаминовые Н,-рецепторы. Блокада центральных гистами-новых Н,-рецепторов является одной из составляющих в механизме седативного действия хлорпромазина. Блокада периферических Н,-рецепторов оказывает про­тивоаллергическое действие.

При пероральном приеме препарат плохо всасывается из ЖКТ. Связывается с белками плазмы крови примерно на 90%. Метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из которых половина является фармакологически актив­ной; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде и через ЖКТ. Продолжительность терапевтического действия хлорпромазина состав­ляет 6 ч. При длительном применении препарата к нему развивается привыкание.

Показаниями к применению препарата являются шизофрения и другие психо­зы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакаль­но-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, пси­хозы с проявлением агрессивности, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения. Кроме того, хлорпромазин применяют при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами хлорпромазина явля­ются экстрапирамидные расстройства. Они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), которые мо-

гут нарастать постепенно. Эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (см. гл. 13 «Противопаркинсонические средства»). К другим проявлениям таких рас­стройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спи­ны), которые могут появиться уже после приема первых доз препарата, и акати-зию (неусидчивость, двигательное беспокойство). При длительном применении хлорпромазина (в течение нескольких лет) возможно появление поздней (тардив-ной) дискинезии (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи). Тар-дивная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению. Опасным осложнением терапии является злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, вегетативные нару­шения: колебания АД, тахикардия и др.).

Другие побочные эффекты препарата включают сонливость, дезориентацию, снижение АД, ортостатическую гипотензию, нейроэндокринные нарушения (ги­потермию, галакторею, аменорею, импотенцию). Характерны атропиноподобные эффекты (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация); возможны аллергические проявления на коже и слизистых обо­лочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигмен­тация кожи, контактный дерматит.

Хлорпромазин противопоказан при коматозных состояниях, депрессии, при тяжелых заболеваниях печени и почек; нарушении функции кроветворных орга­нов; микседеме; беременности.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свой­ствам близок к хлорпромазину, но по способности потенцировать эффекты нар­котических и анальгезирующих веществ, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холнеблокиру­ющей активности и противорвотному действию ему уступает. Важным отличием левомепромазина от хлорпромазина является наличие у первого некоторой анти­депрессивной активности.

Хлорпромазин вызывает быстрый седативный эффект, что позволяет приме­нять его при острых психозах.

б) Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин является одним из наиболее активных антипсихотичес­ких средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом. Препа­рат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику пси­хозов, чем хлорпромазин. Противорвотное действие также выражено в большей степени. В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степе­ни потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя. Пре­парат чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Перфеназин и трифлуоперазин оказывают выраженное противо­рвотное действие и кроме использования в качестве антипсихотических средств применяются как противорвотные средства при лучевой болезни.

Флуфеназин оказывает сильное антипсихотическое действие, которое сочетается с некоторым активирующим эффектом, и вызывает экстрапйрамид-ные побочные эффекты. В сравнении с хлорпромазином меньше выражено седа-тивное действие и влияние на артериальное давление.

Флуфеназин-деканоат является препаратом пролонгированного дей­ствия, который получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и при­дает ему высокую липофильность. После однократной внутримышечной инъек­ции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1—2 нед и более.

в) Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая актив­ность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызы­вать экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные побочные эффекты, они оказывают умеренный седативный эффект, не вызывают сонливости, обла­дают холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов у препаратов этой подгруппы по сравнению с другими про­изводными фенотиазина пиперидиновые производные особенно интересны для применения у пациентов пожилого возраста. Представителями этой группы пре­паратов являются тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженны­ми антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, по­давленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпро­мазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двига­тельные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова­нии других нейролептиков. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат особенно показан для пациентов пожилого возраста. При употреблении препарата в высо­ких дозах возможны кардиотоксические эффекты и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые 0₂-рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приво­дит к активирующему эффекту.

Применение препарата в больших дозах приводит к блокаде постсинапти-ческих 0₂-рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний и обуславливает наступление антибредового и антигаллюцинаторного эффекта.

Длительность антипсихотического эффекта пипотиазина составляет 3—4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулатор­ных условиях.

Производные бутирофенона

Производные бутирофенона обладают выраженной антипсихотической актив­ностью, которая превосходит активность фенотиазиновых производных в 50-100 раз, оказывают седативное и противорвотное действие, холиноблокирую-щими свойствами не обладают, в меньшей степени блокируют периферические α-адренорецепторы. Практически не вызывают снижения АД.

Особенностью фармакокинетики бутерофенонов является их хорошая всасы­ваемость из желудочно-кишечного тракта. Препараты проявляют антагонизм по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотвор­ных средств, наркотических анальгетиков, алкоголя и других препаратов, угнета­ющих ЦНС. Препараты этой группы вызывают выраженные экстрапирамидные нарушения.

Представителями данной группы препаратов являются галоперидол и дроперидол. Галоперидол применяется по тем же показаниям, что и хлопро-мазин, чаще используется в качестве активного антипсихотического препарата с седативным эффектом для купирования психомоторного возбуждения. Препарат эффективен у больных, резистентных к другим нейролептическим средствам.

Галоперидол часто вызывает экстрапирамидные расстройства, поэтому про­тивопоказанием для его применения считаются заболевания ЦНС с экстрапира­мидной симптоматикой.

Дроперидол оказывает сильное, но кратковременное антипсихотическое действие, поэтому его 0,25% раствор нашел применение для купирования острых приступов психомоторного возбуждения. Кроме того, в сочетании с наркотичес­ким анальгетиком фентанилом дроперидол в составе комбинированного препа­рата таламонал используется для нейролептанальгезии (см. раздел 14.1.1 «Опио-идные анальгетики»).

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен по спектру фармакологических свойств близок к хлор-промазину (оказывает седативное действие, потенцирует эффекты наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, обладает значительной проти-ворвотной активностью, адреноблокирующими и холиноблокирующими свойства­ми), но уступает хлорпромазину по выраженности антипсихотического действия.

Отличием хлорпротиксена от хлорпромазина является наличие у хлорпротик-сена слабой антидепрессивной активности. Побочные эффекты у препарата ана­логичны побочным эффектам, возникающим при приеме хлорпромазина, одна­ко менее выражены. В частности, препарат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Препарат применяется при психозах, включая алкогольные, может использоваться как противорвотное средство.

Наличие седативного компонента у препарата является показанием для наз­начения его в малых дозах при невротических расстройствах, нарушениях сна и кожном зуде.

Кроме того, среди антипсихотических средств есть производные других хи­мических соединений. Производное дифенилбутилпиперидина пимозид (Орап) по спектру действия близок к галоперидолу, при приеме внутрь оказывает продолжительное действие. При острых психозах не применяется, так как не ока­зывает седативного действия. Производное индола дикарбин (Карбидин) яв­ляется нейролептиком с мягким антипсихотическим действием и антидепрессив­ной активностью. Применяется при лечении различных форм шизофрении с выраженным депрессивным компонентом, алкогольных психозов. Препарат об­ладает центральной адреноблокирующей активностью.