Средства, влияющие на леикопоэз 26. 2. 1. Средства, стимулирующие леикопоэз

Эти средства используются для лечения лейкопении и агранулоцитоза.

Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов.

Эти патологические состояния могут возникнуть при действии на организм ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и радиотера­пии, воздействии токсических веществ и некоторых лекарственных препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижается устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения средств, стимулирующих леикопоэз.

В качестве стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, регулирую­щие леикопоэз, среди которых выделяют четыре колониестимулирующих фактора: гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов), макрофаг гальный (стимулирует продукцию моноцитов, которые в тканях превращаются в макрофаги), гранулоцитарно-макрофагальный (стимулирует продукцию нейтро­филов, эозинофилов, базофилов, моноцитов), интерлейкин-3 (универсальный ко-лониестимулирующий фактор роста). Получены рекомбинантные препараты не­которых из этих факторов.

Молграмостим (Лейкомакс) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Представ­ляет собой гликопротеин. Молграмостим стимулирует пролиферацию и диффе-ренцировку гемопоэтических клеток-предшественников, что приводит к образо­ванию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов. Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и образование эритроцитов (является кофактором эритропоэтина).

Применяется: при угнетении лейкопоэза, вызванного противоопухолевыми средствами; при временной лейкопении после трансплантации костного мозга; при-миелодиспластическом синдроме, апластической анемии; при лейкопении, связанной с инфекционными заболеваниями (в том числе с ВИЧ). Вводят под­кожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3—4 ч. Побочные эффекты: лихорадка, озноб, одыш­ка, мышечно-скелетные боли, астения, тошнота, рвота, анорексия, диарея, го­ловная боль, головокружение, сыпь, зуд, болезненность в месте введения. Ана­логичными фармакологическими свойствами обладает другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирую-щего фактора сарграмостим (Лейкин).

Филграстим (Нейпоген) — рекомбинантный препарат человеческого гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейт-рофилов и их выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фаго­цитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов. Применяют при лейко­пении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Из по­бочных эффектов отмечаются костно-мышечные боли, дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.

При легких формах лейкопении применяют метилурацил и пентоксил.

Метилурацил и пентоксил являются производными пиримидина. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил обладает раздражающим действием и может вызвать диспеп-тические расстройства. Метилурацил таким действием не обладает. В качестве сти­муляторов лейкопоэза применяют также лейкоген, батилол и этаден.

Средства, угнетающие лейкопоэз

Эти средства применяются при злокачественных поражениях кроветвор­ной системы — лейкозах и лимфогранулематозе (см. гл. 42 «Противоопухолевые средства»).

Взаимодействие средств, влияющих на кроветворение, с другими лекарственными средствами

 

Средства, влияющие на кроветворение	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Железа закисного сульфат и его комбинированные препараты	Антациды, содержащие алюминий, магний, кальций	Нарушение всасывания железа за счет образования комплексов

Окончание таблицы

	Противомикробные средства из группы хинолонов Антибиотики группы тетрацик­лина Блокаторы Н2-гистаминовых ре­цепторов	Нарушение всасывания взаимодей­ствующих препаратов за счет обра­зования комплексов
Цианокобаламин	Фолиевая кислота (длительный прием больших доз)	Снижение плазменной концентра­ции витамина В12
Витамины В, и В6 (в одном шприце)	Разрушение витаминов В, и В6
Витамин В,	Усиление аллергических реакций

Основные препараты

 

Международное непатентован­ное название	Патентован­ные (торго­вые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Железа закис-ного сульфат (Ferrosi sulfas)	Сорбифер дурулес Ферро-градумент	Капсулы по 0,5 г	Принимают за 1 ч до еды. Кофе, яйца, пища, содержащая гидрокарбонаты и карбонаты, оксалаты и фосфаты, молоко и молочные продукты, чай (танин), хлебные продукты, содер­жащие фитиновую кислоту, умень­шают всасывание железа за счет образования невсасывающихся ком­плексов. Запивать препараты желе­за рекомендуется полным стаканом воды или фруктового сока
Железа поли-изомальтозат	Феррум Лек	Ампулы по 2 мл для внутримышечного введения и по 5 мл для внутривенного введения	Нельзя применять внутривенно пре­парат, предназначенный для внутри­мышечного введения
Цианокобала­мин (Суапосо-balaminum)		Ампулы по 1 мл 0,003%; 0,01%; 0,02%; 0,05% раствора	При стенокардии применять с осто­рожностью и в меньших дозах
Кислота фоли­евая (Acidum folicum)		Таблетки по 0,01 г	Принимают натощак, запивают до­статочным количеством воды. Про­пущенную дозу следует принять как можно скорее и не принимать ее вообще, если до приема последую­щей дозы не осталось времени; не принимать двойных доз
Пентоксил (Pentoxylum)		Порошок; таблетки, покрытые оболоч­кой, по 0,025 и 0,2 г	Препарат применяется только под наблюдением врача
Молграмостим (Molgramosti- mum)	Лейкомакс	Лиофилизированный порошок во флаконах, содержащих по 50, 150, 400, 500, 700, 1500 мкг	Препарат применяется только под наблюдением врача

Глава 27.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ

Образование тромбов является защитной реакцией, которая обеспечивает ос­тановку кровотечения (гемостаз) при повреждении сосудистой стенки. Пос­ле повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов. В основном гемостаз достигается благодаря обра­зованию тромбов (гемостатических пробок), которые закрывают просвет повреж­денного сосуда и таким образом препятствуют кровопотере. Частой причиной образования тромбов могут быть патологические изменения эндотелия, включая его повреждения, связанные с атеросклерозом сосудов.

Тромбообразование происходит при участии двух основных процессов - агре­гации тромбоцитов и свертывания крови (гемокоагуляции).

Агрегация тромбоцитов — это объединение тромбоцитов в конгломераты (аг­регаты) разной величины и плотности. Этот процесс инициируется при повреж­дении сосудистой стенки. В месте повреждения тромбоциты связываются с фак­тором Виллебранда и с коллагеном субэндотелиального слоя, что стимулирует их агрегацию. При этом сами тромбоциты становятся источниками веществ, стиму­лирующих агрегацию, таких как тромбоксан А₂, АДФ, серотонин. Тромбин, ко­торый высвобождается из тромбоцитов и образуется локально в процессе свер­тывания крови, также является индуктором агрегации тромбоцитов. Кроме того, агрегацию индуцируют катехоламины, фактор активации тромбоцитов и некото­рые другие эндогенные вещества.

Агрегации тромбоцитов препятствуют простациклин и эндотелиальный релак-сирующий фактор, которые образуются клетками эндотелия сосудов и высвобож­даются в кровоток. Однако при повреждении эндотелиальных клеток синтез этих веществ снижается и на таком фоне действие веществ, стимулирующих агрега­цию, становится доминирующим. В результате тромбоциты объединяются в аг­регаты, из которых формируется тромбоцитарный тромб.

Тромбоцитарный тромб становится более прочным благодаря нитям фибри­на, который образуется в процессе свертывания крови. Основными участниками этого процесса являются белки плазмы крови, называемые факторами сверты­вания крови.

Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме. При повреждении сосудистой стенки происхо­дит быстрая активация фактора VII при участии тканевого фактора, который синтезируется эндотелиальными клетками, но в норме не контактирует с кровью. Экспрессия тканевого фактора на поверхности поврежденных эндотелиаль­ных клеток значительно ускоряет активацию фактора VII (образование факто­ра Vila) в присутствии ионов Са²⁺. Под действием фактора Vila происходит последовательная активация других факторов свертывания крови (IX и X) в сложной аутокаталитической системе, называемой каскадом свертывания кро­ви. В результате образуется тромбин (фактор Па), который превращает.цирку­лирующий в крови растворимый белок фибриноген (фактор I) в нераствори­мый фибрин. Фибрин заполняет пространство между тромбоцитами и укрепляет тромбоцитарный тромб. Фибриновые нити образуют сеть, которая задержи­вает циркулирующие в крови эритроциты. Формируется так называемый крас­ный тромб.

Свертыванию крови противодействуют вещества, которые являются естествен­ными ингибиторами факторов свертывания крови. Активации фактора X под дей­ствием фактора Vila препятствует ингибитор пути тканевого фактора, синтези­руемый эндотелиальными клетками. Ингибитором тромбина и некоторых других факторов свертывания (за исключением фактора VII) является антитромбин III -белок плазмы крови, действующий в комплексе с гепарином. Эти вещества явля­ются компонентами противосвертывающей системы, которая способствует под­держанию крови в жидком состоянии даже при локальном образовании тромбов в месте повреждения сосуда.

Агрегация тромбоцитов и свертывание крови — взаимосвязанные процессы. Преобладание того или иного процесса в механизме тромбообразования зависит от калибра сосуда и скорости кровотока. Агрегация тромбоцитов имеет большее значение для формирования тромбов при высокой скорости кровотока, т.е. в ар­териях. В венозных сосудах, где скорость кровотока невелика, преобладает про­цесс свертывания крови.

Последующая судьба образовавшегося тромба зависит от активности фибри-
нолитической системы. Если эта система функционирует нормально, происхо­
дит постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента пл$з-
мина (фибринолизина), который образуется из неактивного плазминогена под
влиянием активаторов плазминогена. Действию плазмина препятствуют цирку­
лирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются
специфическими ингибиторами. у

Нарушение процессов агрегации тромбоцитов и свертывания крови, а также повышение активности фибринолитической системы могут привести к кровото­чивости, а чрезмерная активация этих процессов или угнетение фибринолиза — к возникновению тромбов (тромбозу). В результате тромбоза артериальных сосу­дов уменьшается приток крови к тканям, развивается ишемия тканей. Следстви­ем ишемии является гибель клеток - некроз. Тромбозы могут быть причиной та­ких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда (тромбоз коронарных артерий), ишемический инсульт (тромбоз сосудов мозга) и т.д. Венозные тромбозы могут быть причиной эмболии легочной артерии.

Для предупреждения тромбозов используют вещества, которые ингибиру-ют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови и таким образом препятствуют образованию тромбов. Кроме того, при тромбозах используют вещества, которые вызывают лизис образовавшихся тромбов — тромболитические (фибринолити-ческие) средства.

Для остановки кровотечений в основном применяют средства, повышающие свертывание крови и средства, угнетающие фибринолиз. Выбор тех или иных средств зависит от причины возникновения кровотечения.

Практическое значение имеют следующие группы средств, влияющих на тром­бообразование.

Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты).

Средства, влияющие на свертывание крови:

—средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты);

—средства, повышающие свертывание крови (гемостатики). Средства, влияющие на фибринолиз:

 

- фибринолитические (тромболитические средства);

- антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза).

СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ