Антикоагулянты прямого действия

Гепарин - это сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков D-глюкозамина и D-уроновой кислоты. Образуется туч­ными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выде­ляют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной по-лисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фрак­ции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам. Поэтому препа­раты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необхо­димо проводить их биологическую ^стандартизацию. Активность гепарина опре­деляется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Гепарин оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Ан­титромбин III, гликопротеин плазмы крови, является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови Па (тромбин), 1Ха и Ха (а также Х1а, ХНа и некоторые др.), однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вы­зывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приво­дит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз.

Основное действие комплекса гепарин—антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют не­которые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин свя­зался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитром­бин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью, содержащей менее 18 сахаридных еди­ниц, не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протром­бина в тромбин.

Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопроте-инлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жир­ных кислот. Гепарин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

В основном гепарин вводят внутривенно и иногда подкожно. При внутривен­ном введении действие наступает сразу и продолжается 2-6 ч. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 1—2 ч, продолжительность действия составляет 8-12 ч (назначают 2—3 раза в сутки). Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с такими, которые его нейтрализуют (тромбоци-тарный фактор 4 и некоторые другие). Высокий уровень этих белков в крови мо­жет вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин свя­зывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин также метаболизируется в печени и вы­водится почками.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протези­ровании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют ге­парин в единицах действия (ЕД).

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, при­чиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечени­ях, кроме того, вводят внутривенно протамина сульфат, который нейтра­лизует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс.

Тромбоцитопения наблюдается на 7-14-й день лечения примерно у 1—5% боль­ных, получающих гепарин. Причиной такой тромбоцитопении является появле­ние антител к комплексу гепарин — фактор 4 тромбоцитов. Этот комплекс обра­зуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюда­ется тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепа­рин - фактор 4, что вызывает их агрегацию. Это состояние требует отмены гепа­рина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как данапароид и лепирудин (см. стр. 348).

При длительном введении гепарина (более 3 мес) может развиться остеопо-роз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беремен­ности. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем 4000-5000 Д). Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обыч­ного (нефракционированного) гепарина. Эти препараты, также, как и гепарин, действуют на факторы свертывания в комплексе с антитромбином III, но отлича­ются от гепарина следующими свойствами:

• в большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора На;

• обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомоле­кулярные гепарины - около 90%, стандартный гепарин - 20%);

• действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1—2 раза в сутки;

• имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стан­дартный гепарин, вызывают тромбоцитопению;

• меньше опасность развития остеопороза.

В отечественной практике используются следующие препараты низкомолеку­лярных гепаринов - эноксапарин-натрий (Клексан), надропарин-кальций (Фраксипарин), далтепарин - натрий (Фрагмин), ревипа-рин-натрий (Кливарин). Эти препараты неоднородны по своему составу (содержат разные фракции гепарина), вследствие чего несколько отличаются друг от друга по физико-хмическим и фармакокинетическим свойствам и по активности.

Низкомолекулярные гепарины в основном применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (в особенности, после хирургического вмешатель­ства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при неста­бильной стенокардии и инфаркте миокарда. Препараты низкомолекулярных ге­паринов показаны для профилактики и терапии тромбозов в акушерской практике. Вводят препараты только подкожно. Дозируют в ME (международных единицах).

Низкомолекулярные гепарины, так же, как и препараты нефракционирован-ного гепарина, могут вызвать кровотечения. В первые дни лечения возможна уме­ренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повы­шают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции. Эффекты низкомолекулярных гепаринов не полностью устраняются протамина сульфатом.

Гепариноиды — сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепарину. Так же, как гепарин, усиливают ингибирующее действие ан­титромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характерис­тикам отличаются от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их вы­деляют в особую группу. К данной группе принадлежат данапароид и сулодексид. Получают эти препараты из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Данапароид (Органон) содержит смесь гепаран сульфата, дерматан суль­фата и хондроитин сульфата. Данапароид более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят под кожу при профилактике и лечении ве­нозных тромбозов. Данапароид не связывается с фактором 4 тромбоцитов, по­этому не вызывает тромбоцитопению. Вследствие этого он показан в тех случаях, когда терапия гепарином осложняется тромбоцитопенией (см. стр. 347).

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) состоит из смеси гепаран сульфата и дерматан сульфата. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гипо-липидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях пери­ферических сосудов с повышенным риском тромбообразования. Существуют лекарственные формы препарата для парентерального (внутривенного и внутри­мышечного) введения и для приема внутрь.

Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия ге­парина, а также низкомолекулярных гепаринов и гепариноидов. При наследствен­ной недостаточности антитромбина III используют его препарат, который вводят внутривенно. При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят антитромбин III.

Гирудин представляет собой белок с молекулярной массой 7 кД, который впер­вые был обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосред­ственно в крови, но в отличие от него является прямым ингибитором тромбина. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участия

антитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от ге­парина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тром­бом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина -лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать для профилакти­ки возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Вводят лепирудин внутривенно. Применение препарата может ослож­няться кровотечениями. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.