Механизм действия пероральных сахароснижающих препаратов

Группа препаратов	Механизм действия
• Препараты сульфонилмочевины	• Стимуляция секреции инсулина
• Меглитиниды и производные фенилаланина	• Стимуляция секреции инсулина
• Бигуаниды	• Снижение продукции глюкозы печенью • Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей
• Тиазолидиндионы (глитазоны)	• Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей • Снижение продукции глюкозы печенью
• Ингибиторы а-глюкозидазы	• Снижение всасывания глюкозы в кишечнике
Агонисты глюкагоноподобного пептида-1	• Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и восстановление первой фазы секреции инсулина • Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью • Замедление опорожнения желудка • Уменьшение потребления пищи
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины)	• Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина • Подавление секреции глюкагона • Снижение продукции глюкозы печенью • Замедление опорожнения желудка

Препараты, способствующие снижению инсулинорезистентности

Метформин

Метформин является единственным из использующихся на данный момент бигуанидов в связи риском спонтанного лактацидоза на фоне приема фенформина и буформина. Препарат обладает достаточно коротким периодом полувыведения, практически не связывается с белками плазмы, в меньшей степени воздействует на цепи переноса электронов в митохондриальных мембранах, - таким образом, у него практически отсутствует опасность развития спонтанного лактаци­доза.

Метформин – препарат экстрапанкреатического (периферического) действия, для осуществления его эффектов необходим эндогенный или экзогенный инсулин. Основные механизмы действия:

1) Снижение продукции глюкозы пе­ченью и снижение уровня гликемии «натощак», связанное с уменьшением ИР гепатоцитов и снижение неконтролируемой продукции глюкозы печенью.

2) Уменьшение инсулинорезистентности: улучшение функционирования тирозинкиназы инсулинового рецептора и транслокации GLUT-1 и GLUT-4 приводит к увеличению утилизации глюкозы в скелетных мышцах.

3) Активация анаэробного гликолиза, уменьшение всасывания глюкозы в тонком кишечнике, снижение постпрандиальной гли­кемии.

Показания к назначению метформина: СД 2 типа с преоб­ладанием инсулинорезистентности (с ожирением) и гипер­гликемией натощак в сочетании с немедикаментозыми методами (диета, физические нагрузки). У данного контингента пациентов метформин является препаратом первого выбора.

Начальная доза метформина обычно составляет 500 мг в сутки, для коррекции утренней гипергликемии препарат назначается в 22-23 часа. Прием препарата в 22 часа эффективно снижает повышенную продукцию глюкозы печенью в ночные и ранние утренние часы и нормализует ночную и «тощаковую» гликемию. Эффективная суточная доза метформина - ≈ 2000 мг. Максимальная суточная доза препарата – 3 г. Побочными эффектами являются диспептические расстройства (тошнота, диарея), которая обычно носит транзиторный характер. На фоне приема метформина необходим регулярный контроль уровня лактата крови.

Перед назначением метформина необходимо убедиться в отсутствии у пациента противопоказаний к его назначению, иначе имеется риск развития тяжелого осложнения с высокой летальностью - бигуанид-ассоциированного лактацидоза.

Противопоказания к назначению метформина:

1) Заболевания, сопровождающиеся гипоксией (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, анемия, лактацидоз в анамнезе, инфекционные заболевания).

2) Нарушение функции почек (креатинин сыворотки более 120-130 мкмоль/л, СКФ менее 50 мл/мин).

3) Злоупотребление алкоголем, выраженная патология печени (цирроз, хронический активный, вирусные и инфекционные гепатиты). При повышении трансаминаз более чем в 2 раза от назначения препарата следует воздержаться.

4) Беременность, лактация.

5) СД 1 типа, диабетический кетоацидоз.

6) Метформин подлежит временной отмене (за 3-7 дней) перед полостными операциями и исследованиями с использованием рентгеноконтрастных средств.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) являются агонистами γ–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом γ-PPAR. При их применении стимулируются ядерные рецеп­торы, модулируется транскрипция чувствительных к инсулину генов, что повышает активность эндогенного инсулина, т.е. улучшает чувствительность к инсулину, в первую очередь жировой и мышечной тканей.

Тиазолидиндионы, в соответствии с Алгоритмом по управлению СД 2 типа ADA и EASD, 2008 г. отнесен к терапии 2-го ряда («менее хорошо подтвержденная терапия»).

Противопоказания:

- СД 1 типа, диабетический кетоацидоз;

- беременность и лактация;

- патология печени, повышение уровня трансаминаз (АЛТ) >2,5 раза;

- сердечная недостаточность.

При применении препаратов возможно развитие побочных эффектов (повышение уровня трансаминаз, снижение уровня гемоглобина, появлении отеков, прибавки в весе в среднем на 4-5 кг); противопоказания к росиглитазону в настоящее время уточняются.

Препараты, воздействующие на инсулиновую секрецию

Препараты, стимулирующие инсулиновую секрециювызывают снижение уровня гликемии преимущественно за счет стимуляции синтеза и секреции инсулина. Данная группа препаратов воздействуют на секреторный дефект β-клеток ПЖЖ, который является одним из основных звеньев патогенеза СД 2 типа и присутствует (в различной степени) у каждого пациента с данным заболеванием.

Группы препаратов, стимулирующих инсулиновую секрецию:

- Препараты сульфонилмочевины (ПСМ);

- Прандиальные регуляторы гликемии (меглитиниды).

Препараты сульфонилмочевины

Механизм действия: связывание со специфическими рецепторами на мембранах β-клеток ПЖЖ активирует Na⁺-K⁺-ATФазу, что вызывает деполяризацию клеточной мембраны, блокаду калиевых и активацию кальциевых каналов. Усиленный вход ионов кальция внутрь клетки приводит к увеличению концентрации внутриклеточ­ного кальция. Повышение интрацеллюлярного кальция стимулирует синтез и секрецию (высвобождение ранее синтезированного гормона из секреторных внутриклеточных гранул в кровеносное русло) инсулина.

Препараты сульфонилмочевины в соответствии с Алгоритмом
ADA и EASD, 2008 г. относится к терапии с хорошо доказанной терапии (2 шаг терапии); рекомендуются к назначению при неэффективности модификации образа жизни в сочетании с приемом метформина.

Противопоказания:

- СД 1 типа, диабетический кетоацидоз;

- беременность и лактация;

- патология печени и почек (при патологии почек разрешено применение гликвидона, гликлазида, репаглинида).

 

По степени связи с рецепторами мембран р-клеток ПЖЖ вы­деляется 3 поколения (генерации) ПСМ. Препараты I генерации (хлорпропамид и др.), внедренные в клиническую практику в 1950-х гг., в настоящее время представляют лишь исторический интерес: сила их связи с рецепторами минимальна, что требовало назначения их в высоких дозах (сотни миллиграммов - граммы), что увеличивало риск побочных и токсических эффектов.

ПСМ II генерации характеризуются значительно более силь­ной связью со специфическими рецепторами мембран β-клеток ПЖЖ, они эффективны в значительно меньших дозах (миллиграммы -десятки миллиграммов). В настоящее время ПСМ II генерации широко применяются в клинической практике (гликлазид, глибен­кламид, гликвидон). В качестве ПСМ IIIгенерации в клинической практике представлен глимепирид.

В таблице 7 суммированы особенности некоторых ПСМ.

Таблица 7

Препараты сульфонилмочевины

 

Преапарат	Доза	Режим дозирования	Особые свойства
Гликлазид МВ	30 мг	1-4 таблетки 1 раз в день утром	Прием 1 раз в сутки, минимальный риск гипогликемий
Глибенкламид	1,75мг* 3,5 мг * 5 мг	Микронизированный* 1,75-14 мг, немикронизированный (5 мг) – 5-15 мг в 1-2 приема	Наиболее сильный сахароснижающий эффект
Гликвидон	30 мг	30-120 мг в сутки в 1-3 приема	На 95% экскретируется через ЖКТ, может применяться при начальной ПН
Глимепирид (Амарил)	1,2, 3, 4 мг	1-6 мг 1 раз в день: перед завтраком	Действует на протяжении суток, широкий терапевтический диапазон

 

Меглитиниды

К препаратам данной группы относятся репаглинид, натеглинид. Связывание меглитинидов со специфическими рецепторами на мембранах β-клеток ПЖЖ обеспечивает быструю и кратковременную стимуляцию инсулиновой секреции. В связи с непродолжительным действием их применяют непосредственно перед приемом пищи по принципу «есть прием пищи - есть прием препарата, нет приема пищи - нет приема препарата».

 

1.7.3.3. Ингибиторы a-глюкозидаз

Представителем данной группы является акарбоза. Препарат обратимо ингибирует a-глюкозидазы кишечника, расщепляющие медленноусваиваемые углеводы до глюкозы в тонком кишечнике. Действие акарбозы уменьшает всасывание глюкозы из ЖКТ в кровь, что снижает гликемию, в первую очередь, постпрандиальную. Начальная доза акарбозы - 50 мг один раз в сутки перед едой с последующим увеличением на 50 мг 1 раз в неделю до дозы 50 мг 3 раза в день. При необходимости производится дальнейшее увеличение дозы до 100 мг 3 раза в сутки (прием препарата - непосредственно перед едой или во время еды).

Показание: СД 2 типа при неэффективности диеты и физических нагрузок с преоб­ладанием гипергликемии по­сле еды (постпрандиальной).

Противопоказания:

- СД 1 типа, диабетический кетоацидоз;

- беременность и лактация;

- заболевания желудочно-кишечного тракта.

Сахароснижающие препараты основных групп сравнимы по воздействию на углеводный обмен, что иллюстрирует динамика гликозилированного гемоглобина (HbA). Данные о сравнительной эффективности ССП представлены в таблице 8.

Таблица 8