Бета-адренергические блокаторы

 

Наиболее важными представителями бета-блокаторов являются: пренеталол, про-пранолол (индерал, обзидан, доцитон), алпренолол (аптин), окспренолол (тразикор), соталол, пиндолол (LB 46, вискен).

Бета-адренергические блокаторы обладают в отношении сердечно-сосудистой системы следующими четырьмя основными фармакологическими свойствами:

Бета-адренергическая блокада

Мембранный эффект — непосредственно воздействуют на мембрану кле­ток сердца

Внутренняя симпатомиметическая активность Тканевое выборочное действие

Антиаритмнческое действие бета-блокаторов осуществляется по двум различным ме­ханизмам:

1. Бета-адренергическая блокада (косвенное действие)

2. Непосредственный эффект на мембрану (прямое действие)

Бета-адренергическая блокада. При фармакологических исследованиях было доказа­но, что в тканях имеется два типа симпатических рецепторов — альфа и бета. В сердце, за исключением коронарных сосудов, имеются только бета-рецепторы. Симпатические импульсы проводятся катехоламинами — адреналином и норадреналином, которые вы­деляются окончаниями симпатических нервных волокон и передаются бета-рецепторам, расположенным в миокарде и проводниковой системе сердца. Возбуждение симпатичес­кого нерва и связанное с этим повышенное выделение катехоламинов играют важную роль в патогенезе нарушений ритма. Бета-блокаторы угнетают симпатический, соотв. катехоламиновый эффект, и ввиду этого применяются при лечении некоторых нарушений ритма сердечной деятельности.

Мембранный эффект. Непосредственное действие бета-блокаторов на мембрану кле­ток подобно действию на них хинидина и выражается в изменении трансмембранного по­тенциала. Непосредственный эффект на мембрану не связан с блокирующим действием, оказываемым на симпатические бета-рецепторы, и угнетающим катехоламиновым эффек­том бета-блокаторов. Правый изомер пропранолола, не обладающий бета-блокирующим действием, имеет выраженные антиаритмические свойства, благодаря своему непосредст­венному, подобному действию хинидина, влиянию на мембрану.

 

 

Схема действия пропранолола на трансмембран­ное движение катионов в клетке проводниковой системы сердца. Обозначения даны такими же знаками, как и на рис. 237 и 238. Указаны пря­мые и косвенные электрофизиологические свой­ства пропранолола, отвечающие соответствую­щим изменениям движения катионов (по Mason и др.).

 

Электрофизиологические свойства бета-блокаторов (пропранолола)

 

Непосредственное воздействие на клеточную мембрану

 

Угнетают автоматизм — диастолнческую деполяризацию (фа­за 4) клеток водителя ритма, понижая переход ионов натрия из внеклеточного пространства в клетку во время диастолы

Укорачивают продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода, повышая переход ионов калия из клетки во внеклеточное пространство во время периода реполяризации. Этот эффект более сильно выражен в предсердиях

Замедляют скорость проведения вследствие пониже­ния поступления ионов натрия из внеклеточного пространства в клетку во вре­мя фазы 0 деполяризации

 

Косвенное действие (бета-блокада)

Угнетают автоматизм клеток водителя ритма

Удлиняют эффективный рефрактерный период. Это действие сильнее непосредственного эффекта, который укорачивает эффектив­ный рефрактерный период, и в результате наступает удлинение этого периода

Замедляют скорость проведения

Внутренняя симпатомиметическая активность. Это действие противоположно бета-блокирующему эффекту и создает положительное хронотропное и инотропное воздей­ствие. Симпатомиметическое и бета-блокирующее действие охватывают одну и ту же систему рецепторов. Бета-блокирующее действие доминирует над симпатомиметическим эффектом. Несмотря на это, симпатомиметическая активность имеет значение при использовании этих медикаментов как антиаритмических средств. Она не снижает бета-бло­кирующего и антиаритмического эффекта бета-блокаторов, но делает более слабым их от­рицательное инотропное действие. Так, например, практолол вызывает значительный ан­тиаритмический, но более слабый кардиодепрессивный эффект, чем такая же доза пропра­нолола.

Тканевое выборочное действие. В результате экспериментов и испытаний различных симпатомиметиков и b-блокаторов, b-рецепторы симпатического нерва распреде­ляются в две подгруппы: b₁-рецепторы в сердечной мышце и проводниковой системе и b₂-рецепторы — в бронхиолах, периферических кровеносных сосудах, кишечнике, матке и тканях с метаболическим эффектом, типа липолиза.

В следующей таблице приведены фармакологические свойства бета-адренергических блокаторов в сравнении с действием пропранолола, в дозе =1,0:

 

Бета-блокаторы	Бета-блокирующая активность	Мембранный эффект	Внутренняя снмпато-миметическая активность	Тканевая селективность
Пропранолол		+
Окспренолол		+	++	—
Алпренолол		+	++	—
Прнндолол (LB 46)		+	+	—
Соталол	0,1

 

 

Бета-адренергические блокаторы оказывают следующее суммарное действие на провод­никовую систему и миокард:

1. Угнетают автоматизм синоаурикулярного узла и замедляют сердечную деятельность

2. Угнетают и замедляют синоаурикулярную проводимость, вследствие чего могут вызвать синоаурикулярную блокаду различной степени

3. Угнетают проводимость атриовентрикулярной системы и могут стать причиной появления атриовентрикулярной блокады различной степени. Такое действие бета-блокаторов особенно полезно при наличии мерцательной аритмии и трепетания предсердий с тахиаритмией желудочков, так как они замедляют, подобно наперстянке, частоту желудочковых сокращений и улучшают гемоди­намику

4. Угнетают автоматизм эктопических очагов возбуждения в предсердиях, атриовентрикулярной системе и желудочках и таким образом могут купировать приступы предсердной узловой и желудочковой тахикардии или прекратить предсердные узловые и желудочковые экстрасистолы

5. Угнетают усиливающее действие катехоламинов на сокращения миокар­да, в результате чего могут снизить силу сокращения миокарда и редуцировать ударный и минутный объем сердца, особенно при наличии предварительного поражения миокарда и при физических усилиях

6. Могут вызвать, особенно при внутривенном введении, артериальную гипотонию

Показания к применению бета-блокаторов при лечении нарушений ритма сердца мож­но систематизировать следующим образом:

1. Синусовая тахикардия и нарушения ритма при повышенной продукции катехоламинов — при феохромоцитоме, неврозе с гиперсимпатикотонией, пси­хических и физических напряжениях, гипертиреоидизме

2. Мерцание и трепетание предсердий в сочетании с желудочковой тахи­кардией, когда наперстянка не дала нужного эффекта

3. Экстрасистолы и наджелудочковая и желудочковая тахикардия при ин­токсикации наперстянкой

4. Противорецидивное лечение пароксизмальных тахикардии и мерцания и трепетания предсердий различного происхождения, в особенности при повы­шенном симпатическом тонусе при синдроме WPW

5. Для продолжительного лечения желудочковых и наджелудочковых эк-страсистолий различного происхождения, особенно экстрасистол функциональ­ного происхождения (положительный результат в 2/3 случаев)

6. Наджелудочковые и желудочковые пароксизмальные тахикардии и па­роксизмальные формы мерцания и трепетания предсердий (вводить медленно внутривенно!)

Бета-блокаторы, особенно пропранолол, находят широкое клиническое применение в качестве антиаритмических средств. Они занимают третье или четвертое место среди антиаритмических средств и их применяют в тех случаях, когда хинидин, прокаинамид и препараты наперстянки оказались неэффективными. Бета-блокаторы являются средст­вом выбора при нарушениях ритма, вызванных повышенной продукцией и действием ка­техоламинов, — при синусовой тахикардии, экстрасистолии и эктопических тахикардиях без органического заболевания сердца и сердечной недостаточности. В случаях с тахиаритмической формой мерцательной аритмии и трепетания предсердий, которые оказываются резистентными к препаратам наперстянки, необходимо прибавить бета-блокаторы, что­бы вызвать урежение частоты сокращений желудочков, устранить дефицит пульса и улуч­шить гемодинамику. Этот эффект бета-блокаторов достигается быстро вследствие угнете­ния атриовентрикулярной проводимости —т. е. действие их, которое суммируется с та­ким же действием наперстянки.

После внедрения в клиническую практику бета-блокаторы заняли важное место при лечении наджелудочковых и желудочковых тахикардии, вызванных интоксикацией препа­ратами наперстянки. Однако тот факт, что нарушения ритма при интоксикации препа­ратами наперстянки чаще всего встречаются у больных с выраженной сердечной недоста­точностью, заставляет быть осторожными при применении бета-блокаторов, особенно при их внутривенном введении. У дифенилгидантоина, лидокаина и калия имеются несомненные преимущества по сравнению с бета-блокаторами, вследствие чего последние были вытес­нены этими препаратами, занявшими главное место при лечении дигиталисовых аритмий. В некоторых случаях сердечной недостаточности и интоксикации препаратами наперстян­ки низкие дозы пропранолола (3х10 мг) могут ку пировать дигиталисовую аритмию и дать возможность проводить дальнейшее лечение препаратами наперстянки.

Не подлежит сомнению значение бета-блокаторов как средства для продолжительно­го профилактического лечения наджелудочковых и желудочковых форм тахикардии. Поло­жительный эффект отмечается в 50—75% случаев. Их можно применять особенно в слу­чаях, резистентных к действию хинидина и прокаинамида. Бета-блокаторы являются сред­ствами третьего или четвертого ряда и, обычно, их следует комбинировать с хинидином и (или) препаратами наперстянки, чтобы получить оптимальный профилактический эф­фект. Сочетание бета-блокатора с наперстянкой — одно из крупных достижений совре­менной терапии аритмии.

Бета-блокаторы вводятся внутривенно при приступообразных наджелудочковых и желудочковых тахикардиях различного происхождения: при этом отмечается значительный процент положительных результатов (50—60%), однако побочные явления, вызываемые ими, ограничивают в некоторой степени их широкое внедрение в практику. Бета-блока­торы можно применять в тех случаях, когда верапамил, аймалин, лидокаин или наперстян­ка не дали положительных результатов. При пароксизмальных тахикардиях и приступах мерцательной аритмии и трепетания предсердий внутривенным введением пропранолола восстанавливают синусовый ритм приблизительно у 25% больных. Значительный терапев­тический эффект наблюдается, когда спустя 20 минут после внутривенного введения 0,4 мг изоланида медленно вводят в вену 0,5—1 мг пропранолола. Эту же дозу пропранолола можно вводить несколько раз через каждые 30—60 минут, пока не наступит восстановле­ние синусового ритма или оптимальное урежение сокращений желудочков. Бета-блокато­ры являются неподходящим лечебным средством для урегулирования хронического мер­цания и трепетания предсердий и их не следует использовать для этой цели.

Все еще не уточнен вопрос, касающийся применения бета-блокаторов при нарушениях ритма сердца вследствие инфаркта миокарда. При наличии сердечной недостаточности и (или) шока бета-блокаторы противопоказаны. В таких случаях несомненное преимущест­во имеют лидокаин и электроимпульсное лечение.

В последние годы синтезированы новые бета-блокаторы, обладающие более слабо выраженным кардиодепрессивным и гипотензивным эффектом, чем пропранолол. Это поз­волило расширить показания к применению бета-блокаторов при нарушениях ритма серд­ца. Такими препаратами являются алпренолол и соталол. Алпренолол (аптин), широко применяемый в скандинавских странах, является бета-блокатором, облада­ющим одновременно и слабым стимулирующим действием на бета-рецепторы. Это его свойство позволяет в известной степени сбалансировать влияние симпатической блока­ды на сердце и тем самым снижается, но не устраняется полностью его кардиодепрессивное и гипотензивное действие. Наш собственный опыт по применению алпренолола показы­вает, что эти средства вызывают незначительные побочные явления при продолжительном профилактическом лечении эктопических тахикардии и экстрасистол различной этиоло­гии. Другими бета-блокаторами, обладающими слабым кардиодепрессивным и хорошим антиаритмическим действием, являются окспренолол и пиндолол.

Дозировка и способ применения. Бета-блокаторы применяются внутривенно и перорально. Дозы разных бета-блокаторов неодинаковы. Внутривенное введение пропраноло­ла (обзидан, индерал) следует проводить в больничной обстановке, очень медленно, при непрерывном контролировании электрокардиограммы и артериального давления. Доза пропранолола 0,5—1 мг, скорость вливания 0,5 мг в минуту. Такую же дозу можно вводить несколько раз с интервалами 5—10 минут; общая доза 5 мг или, в очень редких случаях, 10 мг. Дозу, превышающую 5 мг пропранолола, применяют только при отсутствии тяже­лого органического заболевания сердца. Harrison и сотр. рекомендуют применять 1 мг пропранолола на 10 кг веса в 50—100 мл 5% раствора глюкозы, вводимого в течение 5— 10 минут. У больных с начальной сердечной недостаточностью дозу редуцируют на 0,25— 0,5 мг на 10 кг веса. Ампулы по 5 мл обзидана содержат 5 мг препарата. Пероральное ле­чение менее опасно и начальная доза обзидана составляет 10 мг 3 раза в день, которую постепенно повышают до 30—40 мг 3—4 раза в день в зависимости от терапевтического результата и индивидуальной переносимости. Таблетки обзидана содержат 25 мг действую­щего вещества.

Окспренолол (тразикор) применяется медленно внутривенно в дозе 2—4 мг со скоростью введения 1 мг в минуту, а пероральная суточная доза составляет 40—120 мг.

Пиндолол (вискен, LB 46) применяется медленно внутривенно в дозе 0,4— 1 мг и перорально по 10—30 мг в день. В одной таблетке препарата вискен содер­жится 5 мг действующего вещества.

Алпренолол (аптин) применяется медленно внутривенно в дозе 2 мг со скоростью вве­дения 1 мг в минуту. Такую же дозу можно вводить несколько раз через интервалы в 5— 10 минут; общая доза составляет 5—10 мг или в среднем 1 мг на 10 кг веса тела. В одной ампуле на 10 мл препарата аптин содержится 10 мг действующего вещества.

Пероральная доза алпренолола (аптин а) составляет 25—50 (100) мг 3—4 раза в день. При правильных показаниях пероральное лечение может длить­ся месяцами, не вызывая серьезных побочных явлений.

При лечении бета-блокаторами начинают с самой низкой дозы, повышая ее при от­сутствии желаемого действия, до тех пор, пока не наступит лечебный эффект. Индивидуаль­ные колебания дозировки значительные. Иногда наблюдаются явления привыкания и сни­жения терапевтического эффекта, что вызывает необходимость повышения дозы.

Токсические явления

Относительно легкие и средней тяжести токсические явления, которые редко требуют отмены лечения:

Головные боли, слабость, быстрая утомляемость, сонливость, тошнота, понос, нарушения остроты зрения и кожные сыпи.

Тяжелые токсические явления, вызывающие необходимость отмены ле­чения:

Артериальная гипотония, сердечная слабость, отек легких, экстремаль­ная брадикардия, атриовентрикулярная блокада и желудочковая асистолия

Наиболее частым тяжелым побочным действием пропранолола, и в меньшей степени алпренолола, является углубление или провоцирование застойной сердечной недостаточ­ности. В принципе это осложнение наступает у больных с тяжелым поражением миокар­да или при имеющейся уже начальной сердечной недостаточности, и то если не проводит­ся лечение препаратами наперстянки. Во многих случаях после застойной сердечной не­достаточности наступает чрезмерно выраженная брадикардия. Введенные внутривенно бета-блокаторы часто вызывают понижение систолического артериального давления на 10—20 мм рт. ст., но это не опасно. В редких случаях наступает сильное понижение артерального давления и развивается тяжелый шок. Наиболее опасно развитие синоаурикулярной блокады или атриовентрикулярной блокады с угнетением автономных центров миокарда и остановкой сердца. Такой инцидент может наступить внезапно через 10—15—30 минут после внутривенного введения бета-блокатора. При падении артериального давления и появлении выраженной брадикардии необходимо прекратить лечение и ввести внутривен­но 1 мг атропина, являющегося антагонистом бета-блокаторов. Применение бета-блокаторов при наличии метаболического ацидоза повышает риск возникновения нарушений кро­вообращения. При отсутствии эффекта атропина и при тяжелой интоксикации с исключи­тельно выраженной брадикардией, с шоком или атриовентрикулярной блокадой необходи­мо наладить внутривенное капельное введение изопреналина или алупента. Вызванную бета-блокаторами депрессию миокарда можно купировать внутривенным введением глюкагона в дозе 5—10 мг.

Очень редким побочным явлением при лечении бета-блокаторами является геморра­гический диатез в сочетании с тромбоцитопенией иди при ее отсутствии. Практолол непод­ходящ для длительного лечения, превышающего 2—4-месячный срок, из-за частого появ­ления тяжелых побочный явлений.

 

Противопоказания

1. Сердечная недостаточность

2. Слабость периферических сосудов — шок, коллапс

3. Атриовентрикулярная блокада II степени и полная атриовентрикуляр­ная блокада

4. Бронхиальная астма и хронические спастические бронхиты с эмфизе­мой

5. Ваготония с выраженной брадикардией

6. При наркозе эфиром, хлороформом и другими анестезирующими препа­ратами, оказывающими непосредственный кардиодепрессивный эффект

При предстоящей хирургической операции необходимо прекратить лечение бета-блокаторами не менее чем за 2 дня до операции.

 

 

АЙМАЛИН

 

Синонимы: гилуритмал, тахмалин

Аймалин представляет собой алкалоид, содержащийся в растении Rauwolfia serpentina. В молекуле аймалина содержится третичное основание, подобное основанию протромбина. Это средство введено в клиническую практику для лечения нарушений ритма Kleinsorge в 1959 г.

Электрофизиологическое действие. Аймалин понижает проницаемость клеточной мемб­раны для ионов калия и натрия, угнетая тем самым деполяризацию, замедляя скорость процесса реполяризации и понижая возбудимость миокарда.

Аймалин оказывает на сердечно-сосудистую систему следующие виды воздействий:

1. Антиаритмическое действие — угнетает образование импульсов в эктопических центрах, локализованных в предсердиях и желу­дочках

2. Удлиняет рефрактерный период вследствие замед­ления реполяризации (удлиняет интервал Q—Т). Аймалин гораздо больше удлиняет рефрактерный период, чем хинидин и прокаинамид

3. Замедляет скорость проведения в предсерди­ях, атриовентрикулярном узле и желудочках (уши­ряет волну Р и удлиняет интервалы PQ, QRS и Q—Т)

4. В отличие от хинидина, не понижает тонуса и сократи­тельной способности миокарда

5. По мнению одних авторов, повышает, а по мнению других — не из­меняет коронарного кровотока

6. При внутривенном введении не оказывает гипотензивного эффекта или он незначителен

7. Аймалин обладает адренолитическим действием, ана­логичным бета-блокаторам. В очень высокой концентрации он вызывает умерен­ное замедление сердечной деятельности

Показания. Перечисленные выше фармакологические свойства аймалина утвердили его как ценное для клинической практики антиаритмическое средство. Многие авторы счи­тают, что аймалин стал средством выбора как при наджелудочковых, так и при желудоч­ковых формах пароксизмальных тахикардии. Преимущества внутривенного вливания ай­малина при пароксизмальных тахикардиях заключаются в том, что эффект наступает быс­тро, еще во время внутривенного введения или в первые 30 минут после этого, больные его переносят хорошо, нет опасности появления коллапса и кардиотоксического действия и его можно применить для лечения больных, предварительно получавших препараты наперстянки. При инфаркте миокарда, осложненном желудочковой пароксизмальной та­хикардией, несомненным преимуществом пользуется капельное вливание аймалина. Аймалин не эффективен при хронических формах мерцания и трепетания предсердий.

Продолжительная пероральная антиаритмическая профилактика аймалином при желудочковых и наджелудочковых эктопических нарушениях ритма еще недостаточно выяснена. Низкая дозировка аймалина и плохое его всасывание в кишечнике являются наиболее частой причиной неудовлетворительных результатов при пероральном лечении. Введение в практику битартрата аймалина (нео-гилуритмала), который лучше всасывается в кишечнике, увеличило возможности применения аймалина для продолжительного перорального лечения сердечных аритмий.

Противопоказания

1. Синусовая брадикардия высокой степени

2. Все степени атриовентрикулярной и синоаурикулярной блокад и при­ступы желудочковой асистолии с синдромом Морганьи—Эдемса — Стокса яв­ляются абсолютными противопоказаниями

3. Блокада ножек пучка Гиса, тяжелая сердечная недостаточность и тре­петание предсердий являются относительными противопоказаниями

Rosenkranz указывает на опасность применения аймалина при трепетании предсердий, так как после урежения частоты сокращений предсердий может установиться атриовен­трикулярное проведение 1:1 и таким образом возникнуть тахикардия высокой частоты. Некоторые авторы рекомендуют избегать применения аймалина у дигитализированных больных, ввиду опасности появления тяжелых аритмий.

Дозировка и способ применения. Эффективная терапевтическая концентрация ай­малина в крови составляет 1—3 гаммы в 10 мл крови. При превышении этой дозы имеет­ся опасность появления нарушений ритма, а при концентрации 12 гамм в 10 мл крови на­чинается мерцание желудочков. Аймалин быстро выводится из организма и поэтому не может кумулироваться. Эффект его надежен только при парентеральном введении. Одно­кратная внутривенная доза аймалина 50 мг в 10 мл физиологического раствора. Вводить аймалин следует очень медленно, контролируя сердечную деятельность. При отсутствии результата приблизительно через 1/2—1 час можно повторно ввести такую же дозу. Суточ­ная доза не должна превышать 150 мг. Если комплекс QRS расширится более чем на 30% исходной ширины, существует опасность возникновения мерцания желудочков, поэто­му необходимо прекратить дальнейшее введение аймалина. Особенно осторожными нуж­но быть в отношении больных, лечившихся до этого препаратами наперстянки.

Доза аймалина при внутримышечном введении более высокая — по 50 мг 3—6 раз в сутки. В несрочных случаях пароксизмальной тахикардии предпочитают внутримышеч­ное введение и только при отсутствии успеха следует приступить к внутривенному введе­нию. При необходимости внутримышечное введение можно проводить через каждые 2—3 часа. Пероральное применение аймалина мало эффективно вследствие его плохого всасыва­ния в пищеварительном тракте. Средняя пероральная доза составляет 1—2 драже 3 раза в день (150—300 мг). В некоторых случаях результата можно достичь при приеме 500—600 мг в сутки (Schroder). Пероральное применение аймалина уместно использовать как под­держивающее лечение после купирования приступа аритмии, вызванного его парентеральным введением. В последние годы результаты продолжительного перорального лечения оказы­ваются, по-видимому, лучшими при применении битартрата аймалина, который лучше всасывается в кишечнике и обеспечивает удовлетворительную терапевтическую концен­трацию в крови. Битартрат аймалина применяется в начальной дозе 3—4 раза в день по одной таблетке, а затем для поддержания наступившего эффекта — по 1/2 табл. 2—4 раза в день.

При тяжелых состояниях пароксизмальной тахикардии в случаях инфаркта миокар­да уместно назначать 150—300 мг аймалина в 500 мл раствора глюкозы, вводимых в виде капельной инфузии внутривеннов течение 2—3 часов.

Токсичность. Аймалин хорошо переносится и при соблюдении противопоказаний ос­ложнения не наступают (Bohme). До сих пор не наблюдалось повышенной чувствительности к аймалину. При внутривенном введении его больные ощущают чувство жара, аналогичное ощущению при введении кальция. Описанные одиночные осложнения (же­лудочковая асистолия, мерцание желудочков, синоаурикулярная и атриовентрикулярная блокады) наблюдались у больных с тяжелым поражением сердца. Осторожность необходи­ма при лечении аймалином больных миокардитом и тяжелыми миокардиопатиями.

Алудрин, алупент и норадреналин быстро устраняют токсическое действие аймалина.

 

 

ВЕРАПАМИЛ

 

Синонимы: ипровератрил, изоптин.

Верапамил вызывает известный эффект при лечении хронической коронарной недостаточности. Он занял значительное место и среди средств лечения нарушений ритма сердеч­ной деятельности. Особенно подходящим оказался верапамил для купирования и преду­преждения наджелудочковых пароксизмальных тахикардии, возникающих по механизму повторного входа возбуждения в атриовентрикулярной системе.