Опишите патофизиологию талассемии

Талассемии — это наследственные заболевания, ха­рактеризующиеся нарушением синтеза а- или р-це-пей гемоглобина. При талассемии сохраняется спо­собность к синтезу нормального гемоглобина HbA, но какая-либо цепь или вовсе не синтезируется, или вырабатывается в недостаточном количестве (табл. 29-9). При а-талассемии снижено количество а-цепей, при р-талассемии — р-цепей. Степень на­рушения синтеза гемоглобина определяет тяжесть заболевания. Его выраженность варьируется о г бес­симптомного течения до тяжелых проявлений. Синтез гемоглобина с нарушенным сочетанием це­пей изменяет мембрану эритроцитов, что приводит к гемолизу и неэффективному гемопоэзу. После­дний влечет за собой гиперплазию красного ростка костного мозга, что сопровождается деформацией скелета. Гипертрофия верхней челюсти осложняет интубацию трахеи. Талассемия чаще всего встреча­ется у выходцев из стран Ближнего Востока, Азии, Африки, Средиземноморья и Индии.

Что такое гемоглобинопатия С?

Замещение лизина на глутаминовую кислоту в 6-й позиции Р~цепи приводит к образованию гемогло­бина С (HbC). Приблизительно 0,05 % черноко­жих американцев являются носителями гена HbC. Гомозиготная форма гемоглобинопатии С прояв­ляется только легкой гемолитической анемией и спленомегалией. Серьезные осложнения возни­кают редко. HbC кристаллизуется в гитгертоничес-

ТАБЛИЦА 29-9. Классификация талассемий

Отношение ct-цепи/р-цепи Тяжесть клинических проявлений
Норма		О
а-Талассемия
Скрытая	0,9	О
Малая а-талассемия	0,7	О
Промежуточная а-талассемия (гемоглобинопатия H) 0,3	++
Большая а-талассемия (водянка плода)	О	++++
(3-Талассемия
Малая р-талассемия		От О до +
Промежуточная р-талассемия	от 3 до бесконечности	от ++ до +++
Большая р-талассемия (анемия Кули)	от 3 до бесконечности	++++

По: Bunn H. F. Harrison's Principles of lntenalMedicine, 12th ed. McGraw-Hill, 1991.

кой среде, что объясняет развитие гемолиза и обна­ружение мишеневидных эритроцитов в мазке пе­риферической крови.

Какова клиническая значимость генотипа HbSC?

Около 0,1 % чернокожих американцев имеют двойную гетерозиготность — по HbS и по HbC (HbSC). Клинически это проявляется легкой или среднетяжелой гемолитической анемией. У неко­торых больных иногда развиваются болевые кри­зы, инфаркты селезенки и дисфункция печени. Особенно часты поражения глаз, сходные с возни­кающими при серповидно-клеточной анемии. Вы­сок риск появления осложнений в третьем три­местре беременности и при родах.

Что такое гемоглобинопатия E?

Гемоглобинопатия E, обусловленная единичным за­мещением в (3-цепи, является второй по распростра­ненности в мире разновидностью гемоглобинопатии. Чаще всего она встречается у выходцев из Юго-Вос­точной Азии. Хотя сродство к кислороду не наруше­но, замещение аминокислоты нарушает синтез (3-це-пей (как при (3-талассемии). Гомозиготная форма характеризуется выраженным микроцитозом и появ­лением мишеневидных эритроцитов, хотя анемии и других клинических проявлений обычно нет.

В чем состоит клиническая значимость недостаточности глкжозо-6-фосфат-дегидрогеназы?

В норме эритроциты хорошо защищены от дей­ствия окислителей. Защита сульфгидрильных групп гемоглобина осуществляется восстановлен­ной формой глутатиона. Регенерация глутатиона

происходит под действием НАДФН (восста­новленный никотинамидадениндинуклеотид фос­фат), который, в свою очередь, восстанавливается в гексозомонофосфатном шунте в ходе метабо­лизма глюкозы. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г6ФДГ) — ключевой фермент этого метаболичес­кого пути. Дефекты гексозомонофосфатного шунта приводят к дефициту восстановленного глутатио­на, что -сопровождается окислением и преципита­цией гемоглобина в эритроцитах (тельца Гейнца) с последующим гемолизом.

Дефицит ГбФДГ встречается часто. Описано более 400 вариантов дефицита. Клиническая кар­тина значительно варьируется в зависимости от функциональной значимости недостаточности. У 15 % чернокожих американцев мужского пола имеется клинически значимый вариант А". У вы­ходцев из восточного Средиземноморья распрост­ранен второй вариант, среди выходцев из Китая — третий. Поскольку ген Г6ФДГ расположен на Х-хромосоме, то дефицит Г6ФДГ сцеплен с по­лом; в большей степени заболеванию подвержены мужчины. В норме по мере старения эритроцитов активность Г6ФДГ в них снижается. Следова­тельно, чем старее эритроциты, тем они чувстви­тельнее к окислителям. Процесс окисления эрит­роцитов и последующего гемолиза значительно ускорен при средиземноморском варианте и весь­ма умеренно выражен при варианте А". Анемия развивается редко; заболевание проявляется острыми гемолитическими кризами, которые на­блюдаются при вирусных или бактериальных ин­фекциях, а также после приема некоторых лекар­ственных средств (табл. 29-10). Метаболический ацидоз иногда провоцирует возникновение гемо­лиза. Гемолитический криз может проявляться ге-моглобинурией и гипотонией. Гемолиз имеет са-

ТАБЛИЦА 29- 10. Лекарственные средства, которые нельзя назначать при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидро-геназы

Препараты, вызывающие гемолиз Сульфанил амиды Противомалярийные препараты Нитрофурантоин Налидиксовая кислота Аминосалициловая кислота Фенацетин Ацетанилид Витамин К Пробеницид Метиленовая синь Хинин^1Хинидин^1Хлорамфеникол (левомицетин)^1 Прочие препараты^2 Прилокаин Нитропруссид

^1 Могут быть безопасными при варианте А~. ^2 Препараты противопоказаны из-за риска возникновения метгемоглобинемии.

моограничивающий характер, поскольку разру­шаются только старые эритроциты. Для средизем­номорского варианта характерна хроническая ге-молитическая анемия, а также чрезвычайно повышенная чувствительность некоторых боль­ных к конским бобам.

Лечение в основном профилактическое. При ге-моглобинурии необходимо принять меры, направ­ленные на сохранение функции почек.

Избранная литература

American Society of Anesthesiologists. Questions and Answers About Transfusion Practices, 2nd ed. ASA Press, 1992.

Lake C. L., Moore R. A. Blood: Hemostasis, Transfusion, and Alternatives in the Perioperative Period. Raven, 1995.

Mollison P. L. Blood Transfusion in Clinical Medicine, 9th ed. Blackwell, 1993.

Rossi E., Simon T. L., Moss G. S. Principles of Transfusion Medicine. Williams & Wilkins, 1990.

Stocking R. K., Dierdorf S. F., McCammon R. L. Anesthesia and Co-Existing Disease, 3rd ed. Churchill Livingstone, 1993.

Кислотно-основное состояние

Практически все химические реакции в организме человека зависят от поддержания концентрации ионов водорода в физиологически допустимых пределах. Концентрация ионов водорода жестко регулируется, поскольку ее изменения могут вы­звать дисфункцию многих органов и систем.

Сложную систему регуляции концентрации во­дородных ионов часто называют кислотно-основ­ным состоянием, знание которого чрезвычайно важно для анестезиолога. Интраоперационные из­менения вентиляции и перфузии быстро приводят к изменениям кислотно-основного состояния. Следовательно, чтобы правильно проводить анес­тезию, необходимо хорошо разбираться в наруше­ниях кислотно-основного состояния, их влиянии на организм и методах лечения.

В этой главе обсуждается физиология и пато­физиология кислотно-основного состояния, а так­же предлагается системный подход к интерпрета­ции результатов анализа газов крови.

Определения и терминология

Химия кислот и оснований Концентрация ионов водорода и рН

В любом водном растворе молекулы воды обрати­мо диссоциируют на ионы водорода и гидроксид-ные ионы:

H₂O ~ H⁺ + ОН'.

Кинетику этого процесса можно описать с помо­щью константы диссоциации K_w:

K_w= [H⁺] х [OhT] = I (Г¹⁴.

Концентрацию воды в знаменателе этого уравне­ния опускают, поскольку она не имеет существен­ного значения и уже включена в константу. Следо­вательно, если [H⁺] или [ОН~] известна, можно легко рассчитать концентрацию другого иона.

Пример: если [H⁺] = КГ⁸ нмоль/л, тогда [ОН ] = KT¹VlO'⁸= 10~⁶ нмоль/л.

В норме [H⁺] артериальной крови составляет 40 нмоль/л (40 X КГ⁹ моль/л). Проводить расчеты с числами такого порядка крайне неудобно, поэто­му концентрацию ионов водорода принято выра­жать через рН. рН раствора — это отрицательный десятичный логарифм концентрации ионов водоро­да (рис. 30-1). Следовательно, в норме рН артери­альной крови составляет -log (40 X 10~⁹) = 7,40. Концентрация ионов водорода от 16 до 160 нмоль/л (рН 6,8-7,8) совместима с жизнью.

Как и большинство других констант диссоциа­ции, K_w зависит от температуры. Если температу­ра составляет 25 ⁰C, то точка электронейтральнос­ти для воды достигается при рН 7,0, если 37 ⁰C — то при рН 6,8. Изменения рН в зависимости от темпе­ратуры имеют важное значение при гипотермии (гл.21).

Рис. 30-1. Взаимосвязь между рР1 и [H⁺]. В интервале значений рН от 7,1 до 7,5 зависимость между рН и [H⁺] принимает почти линейный характер. (Из: Narins R. G., Emmett M. Simple and Mixed Acid-base Disorders: A Practical Approach. Medicine, 1980; 59: 161.)

Кислоты и основания

В соответствии с определением Бренстеда-Лоури, кислотой называют донор протона (H⁺), а основа­нием — акцептор протона. Соответственно, кис­лотность водного раствора отражает концентра­цию РГ. Сильной кислотой является вещество, которое легко и почти необратимо отдает H⁺ и по­вышает [H⁺] в растворе. Сильное основание, на­оборот, активно связывает H⁺ и снижает [H⁺]. Сла­бые кислоты обратимо отдают H⁺, а слабые основания — обратимо связывают H^; те и другие оказывают меньшее влияние на [H^] в растворе, чем сильные кислоты и основания. Большинство биологических соединений являются либо слабы­ми основаниями, либо слабыми кислотами.

Для растворов, содержащих слабую кислоту НА, где

НА ~ H⁺ + А',

константу диссоциации К рассчитывают следую­щим образом:

К - [H⁺] х [A']/ [НА], или [H⁺] = К X [HA]/ [A"].

Последнее уравнение, представленное в форме от­рицательного десятичного логарифма, называют уравнением Гендерсона-Хассельбальха:

_РН = рК+log ([A-]/[HA]).

Из этого уравнения следует, что рН раствора зави­сит от величины отношения концентрации аниона к концентрации недиссоциированной кислоты.

Сопряженные пары и буферы

В то время как находящаяся в растворе слабая кис­лота НА отдает H⁺, А~ может действовать как осно­вание, присоединяя H⁺. Поэтому А" называют со­пряженным основанием для НА. Подобная концепция применима и для слабых оснований. Слабое основание В можно представить следую­щим образом:

в + н⁺ — вн⁺.

Тогда BH^является сопряженной кислотой для В. Буфером является раствор, содержащий сла­бую кислоту и сопряженное с ней основание или слабое основание и сопряженную с ней кислоту (сопряженные пары). Буферы, легко отдавая или присоединяя ионы водорода, нивелируют измене­ния [H⁺]. Из уравнения Гендерсона-Хассельбальха следует, что буферы наиболее эффективно компен­сируют изменения рН в растворе, когда рН ⁼ рК. Кроме того, чтобы буфер функционировал эффек­тивно, в растворе должно содержаться значитель­ное количество сопряженных пар.

Клинические нарушения

При описании нарушений кислотно-основного со­стояния и компенсаторных механизмов необходимо использовать точную терминологию (табл. 30-1). Суффикс "оз" отражает патологический процесс, приводящий к изменению рН артериальной крови. Нарушения, которые приводят к снижению рН, на­зывают ацидозом, тогда как состояния, которые вызывают увеличение рН,— алкалозом. Если пер­вопричиной нарушений является изменение кон­центрации бикарбоната ([HC(V]), то их называют метаболическими. Если же первопричиной нару­шений является изменение PaCO₂, то их называют респираторными. Вторичные компенсаторные ре­акции следует обозначать именно как реакции, не используя суффикса "оз". Например, можно ска­зать "метаболический ацидоз с респираторной компенсацией".

В случаях, когда имеется только одно первич­ное нарушение кислотно-основного состояния, его называют простым. Если имеются два или более первичных процесса, то говорят о смешанном на­рушении кислотно-основного состояния.

Суффикс "-емия" применяется для характерис­тики суммарного эффекта всех первичных патоло­гических процессов и компенсаторных физиологи­ческих реакций на рН артериальной крови. Поскольку рН артериальной крови у взрослого че­ловека в норме равно 7,36-7,44, ацидемия означает рН < 7,35, алкалемия — рН > 7,45.

Компенсаторные механизмы

Физиологическая реакция организма в ответ на изменения [H⁺] во времени подразделяется на три фазы: 1) немедленная химическая реакция буфер­ных систем; 2) дыхательная компенсация (при ме­таболических нарушениях кислотно-основного состояния); 3) более медленная, но более эффек­тивная компенсаторная реакция почек, способная

ТАБЛИЦА 30-1. Диагностика нарушений кислотно-основного состояния

Нарушение	Первичные изменения	Компенсаторная реакция
Респираторный
Ацидоз	IPaCO2	IHCO3-
Алкалоз	IPaCO2	JHCO3-
Метаболический
Ацидоз	JHCO3-	IPaCO2
Алкалоз	IHCO3-	TPaCO2

практически полностью нормализовать рН арте­риальной крови даже при сохраняющемся патоло­гическом процессе.

Буферные системы организма

К основным буферным системам относятся бикар­бонат (Н₂СО₃/НСО;Г), гемоглобин (HbHXHb"), внутриклеточные белки (HPrXPr"), фосфаты (H₂PO₄^-X HPO₄^2-), а также аммиакХион аммония (NH₃XNH/). Эффективность этих буферов в раз­личных жидкостных компартментах организма за­висит от их концентрации (гл. 28). Наиболее важ­ный буфер внеклеточной жидкости — бикарбонат. Несмотря на то что гемоглобин находится внутри эритроцитов, он является важным буфером крови. Многие другие белки играют ведущую роль в под­держании кислотно-основного состояния внутри­клеточной жидкости. Фосфаты и ионы аммония являются главными буферами в моче.

Действие буферных систем внеклеточной жид­кости может сопровождаться обменом внеклеточ­ного H⁺ на Na⁺ и Ca²⁺ из костей, а также обменом внеклеточного H⁺ на внутриклеточный K⁺ (гл. 28). Кислотная нагрузка способна привести к демине-рализации костей и высвобождению из них щелоч­ных соединений (CaCO₃ и CaHPO₄). Щелочная нагрузка (NaHCO₃) стимулирует отложение кар­бонатов в костях.

Действие бикарбонатного буфера в плазме раз­вивается практически немедленно, тогда как в ин-терстициальной жидкости — в течение 15-20 мин. Напротив, действие буферов внутриклеточных белков и костной ткани развивается медленнее (2-4 ч). До 50-60 % кислотной нагрузки в конце кон­цов связывается в буферных системах внутрикле­точных белков и костной ткани.

Бикарбонатный буфер

Под бикарбонатным буфером понимают H₂CO₃ и HCO₃", но H₂CO₃ можно заменить на PaCO₂, так как:

H₂O + CO₂ ~ H₂CO₃ — H⁺ + HCO₃".

Соединение CO₂ с водой происходит под действи­ем карбоангидразы. Если использовать константу диссоциации для бикарбонатного буфера и учиты­вать коэффициент растворимости для CO₂ (0,03 ммольХл), то уравнение Гендерсона-Хас-сельбальха для бикарбоната приобретает следую­щий вид:

рН - рК + log ([НСОЛДО.ОЗ x PaCO₂), где р К = 6,1.

Отметим, что рК бикарбонатного буфера значи­тельно отличается от рН артериальной крови (7,40); это означает, что бикарбонат не является достаточно эффективным внеклеточным буфером. Однако бикарбонатный буфер очень важен по двум причинам: 1) концентрация бикарбоната (НСОз~) во внеклеточной жидкости довольно вы­сока; 2) еще большее значение имеет тонкая регуляция PaCO₂ легкими и [HCO₃"] плазмы — почками. Способность этих органов изменять соот­ношение [HCO₃^-]XPaCO₂ позволяет им играть важную роль в регуляции рН артериальной крови. Упрощенный и более практичный вариант уравнения Гендерсона-Хассельбальха для бикар­бонатного буфера следующий:

[Н⁺] = 24хРаС0₂/[НСОЛ.

Это уравнение очень полезно в клинической прак­тике, поскольку по величине рН можно легко вы­числить [H⁺] (табл. 30-2). Если рН < 7,40, то при снижении рН на каждые 0,01 прирост [H⁺] состав­ляет 1,25 нмольХл; если рН > 7,40, то при повыше­нии рН на каждые 0,01 снижение [H⁺] составляет 0,8 нмольХл.

Пример: если рН артериальной крови = 7,28, a PaCO₂ = 24 ммольХл, то какова [HCO₃"] в плазме?

[H⁺] = 40 + [(4O - 28) х 1,25] - 55 нмоль/л (расчет на основе данных табл. 30-2). Поэтому,

55 = 24 х 24/[HCO₃'], a [HCO₃"] - (24 х 24)/55 = = 10,5 ммоль/л.

Подчеркнем, что бикарбонатный буфер оказывает­ся эффективным для компенсации метаболического, но не респираторного ацидоза. Если во внеклеточ­ную жидкость ввести 3 ммольХл сильной нелетучей кислоты, например HCl, то произойдет следующее:

3 ммоль/л H⁺ + 24 ммоль/л НСО₃~ —» H₂CO₃ -> H₂O + 3 ммоль/л CO₂+ 21 ммоль/л HCO₃".

ТАБЛИЦА 30-2. Взаимозависимость величин рН и [H⁺]

PH	[H^+]
6,80	158 нэкв/л
6,90	1 26 нэкв/л
7,00	1 0O нэкв/л
7,10	79 нэкв/л
7,20	63 нэкв/л
7,30	50 нэкв/л
7,40	40 нэкв/л
7,50	32 нэкв/л
7,60	25 нэкв/л
7,70	20 нэкв/л

При этом HCO₃, соединяясь с H⁺, образует CO₂. Более того, образующийся CO₂ в норме выделяется легкими, так что величина PaCO₂ не изменяется. Следовательно, [H⁺] = 24 X 40/21 = 45,7 ммоль/л, а рН = 7,34. Снижение [HCO₃"] отражает количе­ство добавленной нелетучей кислоты.

С другой стороны, увеличение PaCO₂ (летучей кислоты) не оказывает существенного влияния на [HCO₃ ]. Например, при повышении PaCO₂ с 40 до 80 мм рт. ст. содержание растворенного в плазме CO₂ увеличивается с 1,2 до 2,2 ммоль/л. Более того, константа равновесия для гидратации CO₂ такова, что повышение содержания CO₂ приведет лишь к минимальному смещению реакции вправо:

H₂O + CO₂ ~ H₂CO₃ ~ H⁺ + HCO₃".

Если верно предположение, что [HCO₃ ] суще­ственно не меняется, то:

[H⁺] - 24 х 80/24 = 80 нмоль/л, а рН = 7,10.

Соответственно, [H⁺] увеличивается на 40 нмоль/л, а поскольку HCO₃" вырабатывается в соотноше­нии 1: 1 с H⁺, то [HCO₃"] также повышается на 40 нмоль/л. Таким образом, [HCO₃"] внекле­точной жидкости увеличивается на абсолютно несущественные 40 нмоль/л, с 24 ммоль/л до 24,000040 ммоль/л. Поэтому бикарбонатный бу­фер при повышении PaCO₂ является неэффек­тивным, а изменения [HCO₃"] не отражают тя­жесть респираторного ацидоза.

Гемоглобиновый буфер

Гемоглобин в количественном отношении являет­ся наиболее важным небикарбонатным буфером внеклеточной жидкости. Гемоглобин — это слож­ная молекула со множеством сайтов, осуществля­ющих буферное взаимодействие. Основная буфер­ная роль приходится на долю гистидина (рК около 6,8). Несколько упрощая можно принять, что вос­становленный гемоглобин (слабая кислота, HHb) находится в равновесии с его калиевой солью (KHb). В отличие от бикарбонатного буфера, ге­моглобин позволяет нейтрализовать как летучие (CO₂), так и нелетучие кислоты:

H⁺+KHb-HHb+ K⁺ и H₂CO₃ + KHb- HHb + НСО₃~.

Дыхательная компенсация

PaCO₂ зависит от альвеолярной вентиляции. Ком­пенсаторные реакции альвеолярной вентиляции опосредованы хеморецепторами в стволе мозга, которые реагируют на изменение рН цереброспи-

нальной жидкости (гл. 22). При повышении PaCO₂ на каждый 1 мм рт. ст. минутный объем дыхания увеличивается на 1-4 л/мин. Через легкие в сутки выделяется 15 000 ммолей CO₂, образующегося при метаболизме углеводов и жиров. Дыхательная компенсация играет важную роль в поддержании нормального рН при метаболических нарушениях кислотного-основного состояния.