III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему

1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК_А-рецепторам

Топирамат

Бензодиазепины (диазепам, лоразепам, клоназепам)

Фенобарбитал

2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации

Натрия вальпроат

3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК

Вигабатрин

4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК

Тиагабин

 

 

р

 

Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возникающими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.

Различают парциальные (фокальные, очаговые) судороги и генерализованные судороги.

Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных очагов возбуждения в моторной или сенсомоторной коре головного мозга. Парциальные судороги могут проявляться кратковременны­ми (30—60 с) мышечными сокращениями ограниченной локализации без потери сознания (простые парциальные судороги) или с нарушениями сознания (сложные парциальные судороги).

При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоампли­тудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов или миоклонических судорог.

Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный припадок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватывающими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери сознания. Включает тоническую фазу (напряжение мышц тела с падением) и клоническую фазу (подергивание конечностей). Припадок про­должается обычно несколько минут, может сопровождаться оста­новкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием и заканчива­ется переходом в глубокий сон.

Абсансы (малые приступы; petit mal) проявляются кратковременной (5—15 с) потерей сознания, с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение.

Миоклонические судороги проявляются внезапными кратковременными симметричными подергиваниями конечностей, вздрагиваниями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.

Наиболее тяжелое проявление эпилепсии — эпилептический статус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

Противоэпилептические средства назначают внутрь систематически в течение длительного времени для предупреждения приступов эпилепсии (только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог). В связи с длительным применением противоэпилептических средств особое значение приобретают их побочные эффекты.

Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препараты, которые подавляют возбудительные процессы или усиливают тормозные процессы.

Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют №⁺-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са²⁺-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).

Для предупреждения парциальных судорог используют фенитоин, карбамазепин, вальпроат, а также габапентин, ламотриджин, кло­назепам, топирамат.

Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фе­нитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат, примидон, а так­же ламотриджин.

Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроат.

При миоклонических судорогах применяют вальпроат, клоназе­пам, а также ламотриджин.

Для купирования (прекращения) эпилептического статуса вну­ривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, а в более тяжелых случаях - тиопентал-натрий.

Фенобарбитал (люминал) — один из первых противоэпилептических препаратов. При постоянном применении в умеренных дозах предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не оказывая снотворного действия. Механизм действия фенобарбитала связан с потенцированием действия ГАМК (повышает чувствительность ГАМК_А-рецепторов) и с прямым угнетающим действием на проницаемость клеточных мембран.

Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие, сонливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.

Примидон (гексамидин) по химической структуре незначитель­но отличается от фенобарбитала. В меньшей степени оказывает се­дативное действие.

 

 

Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков. При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.

Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na⁺-каналы (фенитоин замедляет восстановление Na⁺-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.

В связи с блокадой Na ⁺-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие.

Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокатор Na⁺-каналов. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один из самых употребительных обез­боливающих препаратов при невралгии тройничного нерва.

Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, дип­лопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз). При применении карбамазепина необходимы систематические анализы крови.

Этосуксимид — основное средство для профилактики абсансов. Абсансы связывают с активацией Са²⁺-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са²⁺-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.

Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцито-пения, крапивница.

 

Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия (депакин) блокируют Na^+-каналы и отчасти Са²⁺-каналы Т-типа; in vitro активируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны для профилактики всех указанных типов эпи-лептиформных припадков.

Побочные эффекты: седативное действие, атаксия, тремор, тош­нота, боли в области желудка, нарушения функции печени, тром-боцитопения, нейтропения, алопеция.

Из других противоэпилептических средств применяют габапентин, ламотриджин, клоназепам.

Габапентин по химическому строению имеет сходство с ГАМК. Стимулирует высвобождение ГАМК. Эффективен при парциаль­ных судорогах.

Ламотриджин блокирует Na⁺-каналы пресинаптической мембра­ны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глу­таминовой кислоты. Применяют для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог.

Топирамат (топамакс) блокирует Na⁺-каналы, усиливает действие ГАМК. Применяют в основном при парциальных судорогах.

Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМК_А-рецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у взрослых чаще при парциальных судорогах.

Купирование эпилептического статуса: Противосудорожные мероприятия начинаются с применения диазепама (седуксена, валиума). Внутривенно вводят (20 мг) 2 ампулы — 4 мл 0,5% раствора седуксена вместе с 16 мл 40% раствора глюкозы (вводить медленно!). Если внутривенное вливание затруднено, то седуксен вводят внутримышечно. Внутримышечно делается также инъекция литической смеси: промедол—1 мл 2% раствора, анальгин — 2 мл 25% или 50% раствора, димедрол — 2 мл 1% раствора, новокаин — 2 мл 0,5% раствора.

44. Противопаркинсонические средства. Классификация по механизму действия. Возможность использования при паркинсонизме центральных и периферических миорелаксантов (препараты). Побочные эффекты отдельных средств и противопоказания к применению. -

Классификация противопаркинсонических средств Goal = to make dopamine work

I. Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина

Леводопа

2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики) – agonist D

Бромокриптин

Ропинирол

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В

Селегилин

II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Мидантан

III. Вещества, угнетающие холинергические влияния

Циклодол

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (про­должается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).

Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приема леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикине­зию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные дви­жения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют приме­нять препараты леводопы пролонгированного действия или ком­бинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.

Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D₂-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимулирует β ₁-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D₁-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-де­карбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезори­ентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.

Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, ко­торый ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.

Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).

Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D₂-рецепторы.

Из других агонистов D₂-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсониз­ме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.

Возможность использования при паркинсонизме центральных и периферических миорелаксантов

При совместном применении препаратов левопы и недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокураринхлорида) возможно развитие гипотензии (снижения артериального давления), а при совместном применении с деполяризующим миорелаксантом дитилином возможно развитие нарушений ритма сердца. Поэтому при совместном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность.

При сочетанном применении морфина и антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов наблюдается резкое угнетение дыхания, которое, с одной стороны, обусловлено угнетающим влиянием морфина на дыхательный центр, а с другой стороны, - парализующим действием миорелаксантов на дыхательные мышцы,

 

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются такими симптомами, как:

· тремор (дрожание) головы, рук;

· мышечная ригидность (резко повышенный тонус скелетных мышц);

· брадикинезия (затрудненность, замедленность движений).

· характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга – в neostriatum, в частности в хвостатом ядре.

Аксоны дофаминергических нейронов чёрной субстанции оканчиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D₂-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum (рис. 37).

При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов чёрной субстанции, и, соответственно, ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведёт к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона. Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усиливать дофаминергические влияния, либо снижать влияние холинергических нейронов.

Рис. 37. Механизм развития ригидности при болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона происходит дегенерация дофаминергических нейронов Substantia nigra. Снижается тормозное влияние дофамина на холинергические нейроны neostriatum. Изменяется активность ГАМК-ергических нейронов. Повышается выделение глутамата; развивается ригидность. P. comp. – Pars compacta; P. retie. – Pars reticulata.

45. Антидепрессанты. Классификация препаратов по механизму действия. Возможные механизмы антидепрессивного эффекта препаратов разных групп. Тактика назначения ингибиторов МАО. Побочные эффекты отдельных препаратов.

Антидепрессантами называют вещества, применяемые для лечения депрессий

1° поколения - неселективные

I. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов = (ТЦА)

1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (ИОЗСиН)

Имизин Амитриптилин

2. Избирательного действия

А. Блокирующие нейрональный захват серотонина (ИОЗС) Флуоксетин

Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина (ИОЗН) Мапротилин