Факторы, влияющие на биодоступность

Фармацевтические	Биологические	Пресистемная элиминация
Количество ЛВ, Лекарственная форма (ЛФ) – Лекарственное вещество должно высвобождаться из таблеток разных фирм с одинаковой скоростью. Высвобождение из лекарственной формы Скорость: Раствор > Суспензия > Капсула > Таблетка > Таблетка с оболочкой > Таблетка с контролируемым высвобождением	Разрушение лекарственного вещества кислым желудочным соком, Нарушение всасывания в результате усиления перистальтики кишечника, Связывание вещества с пищей и другими ЛВ.	Некоторые ЛВ легко всасываются, но метаболизируются при первом прохождении через стенку кишечника и печень. При любом пути введения 20% вещества метаболизируется в печени при каждом прохождении через нее (т.к. именно это количество крови попадает в печень во время сердечного выброса).

При в/в введении - 100% ЛВ достигает рецепторов и тканей – биодоступность и эффект выше.

При введении той же дозы внутрь - не все количество ЛВ попадает в систему воротной вены, а за тем в системный кровоток, т.е. биодоступность ниже.

Многие ЛВ полностью метаболизируются в печени, но с малой скоростью (их пресистемная элиминация невелика) – сибазон, левомицетин, дифенин, теофиллин, хинин, клиндамицин.

Она снижается при циррозе печени, развитии шунтирования – повышается системная доступность ЛВ и выраженность побочных эффектов.

Печеночный клиренс	Объем распределения	Феномен первого прохождения
Степень метаболизма ЛВ при первом прохождении через печень	Степень связывания препарата с тканевыми структурами	Быстрый метаболизм ЛВ в печени при первом прохождении

Период полуэлиминации и его зависимость от связи препарата с белками плазмы крови.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объе­диняются термином «элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэлиминации - t1/2.

Константа элиминации показывает, какая часть вещества эли­минируется в единицу времени. Например, внутривенно введено вещество А в дозе 10 мг; ке1 = 0,1/ч. Через 1 ч в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч - 8,1 мг.

Период полуэлиминации — t1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное

Только несвязанные фракции препарата подвергается метаболизму в печени и других органах. Чем больше препарата переходит в свободную форму, тем больше он подвергается метаболизму. ∴ w/ albumin = longer t1/2 ∵ biotrans slower

Общий (total) клиренс определяется по формуле Clt = Vd * ke[. Другими словами, Clt показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.

Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать сек­рецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).

Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками.

Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.

У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация». Для характеристики элимина­ции используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэли­минации - t1/2.

86. Понятие о дозе. Классификация доз по эффекту и периодичности назначения. Широта терапевтического действия препаратов (примеры), значение.

Доза - количество вводимого в организм лекарственного средства, которое вызывает фармакологический эффект, выраженное весовым, объемным способом или в единицах биологической активности.

В медицинской практике используют терапевтические (лечебные дозы) и профилактические.

Терапевтические дозы разделяют на минимальные (пороговые), средние и высшие (максимальные). Кроме того, терапевтические дозы бывают разовые, суточные, курсовые, ударные, насыщающие, поддерживающие и другие. Широта терапевтического действия препарата — это диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой.

В эксперименте используют токсические дозы: минимальная смертельная — ДЛ16 (вызывающая гибель 16 % животных), средняя смертельная — ДЛ50 (вызывающая гибель 50 % экспериментальных животных), абсолютно смертельная (вызывающая гибель 99 % экспериментальных животных). В эксперименте показателем безопасности считается терапевтический индекс, который является отношением дозы, вызывающей летальный эффект у 50 % животных, к дозе, вызывающей специфический эффект у 50 % животных.

Классификация доз по эффекту

Терапевтическая (min, med, max)	Токсическая (min, max)	Летальная (min, LD-50, abs)
Лечебная доза - вызывает в организме физиологические изменения, оказывает лечебный эффект. Минимальная (min.) - ЕД5 – дает минимальные лечебные проявления (пороговая доза). Средняя (med.) - ЕД50 – стандартная доза, которая дает выраженный терапевтический эффект у большинства животных. Максимальная (max.) – высшая доза, ДВР, ДВС, предел терапевтического действия ЛВ.	Отравляющая доза - ЕД99 - обусловливает признаки отравления, приводит к появлению токсических эффектов.	Смертельная доза - от действия которой наступает смерть. DL5 – (min.) – вызывает гибель 10% животных; DL50 - (media) - вызывает гибель 50% животных; DL100 - (abs.) - вызывает гибель 100% животных.
Лекарство	Яд