Взаимодействие ЛС с алкоголем

1. Индукция печеночных ферментов (снижение эффекта средств для наркоза)

2. Насыщение метаболизирующих ферментов (повышение токсичности парацетамола)

Курение: Полициклические углеводороды -> активация цитохрома Р-450 -> ↑ метаболизм ЛС

Курение снижает эффективность некоторых анальгезирующих средств (например, пропоксифена) и некоторых лекарств, используемых для лечения болезней легких (например, эуфиллина).

Алкоголь взаимодействует почти со всеми лекарственными препаратами, и в подавляющем большинстве случаев это наносит огромный вред организму, вплоть до летального исхода.

+effect on liver

ВОЗРАСТ.

В связи с различной чувствительностью к препаратам у детей и плода появилась перинатальная и педиатрическая фармакология. Чувствительность у детей отличается из за недостаточности многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемости барьеров, недоразвития ЦНС. Рецепторы обладают иной чувствительностью к ЛС. Пример: новорожденные более чувствительны к веществам, влияющим на ЦНС. Очень токсичен левомицетин (вплоть до смертельного исхода). Объясняется тем, что в печени нет необходимых ферментов для детоксикации. Не следует назначать препараты, усиливающие серкрецию желез (нарушение дыхания при гиперсекреции слизистых дыхательных путей).

В пожилом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции. Чувствительность к ЛС повышена, сопротивление токсическому действию ослаблена. Изучает гриатрическая фармакология.

ПОЛ

Мужчины менее чувствительны к ряду веществ (стрихнин, никотин). Имеются различии в метаболизме. Клиренс парацетамола у мужчин быстрее. У женщин в период менопаузы задерживается абсорбция ионов калия в кишечнике. Биодостаточность веропомила у женщин выше, окисление диазепама быстрее.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.

При генетической недостаточности холиноэстеразы плазмы крови резко возрастает длительность действия дитилина. Известны примеры атипичной реакции (идиосинкразия). Изучает фармакогенетика.

СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА.

Жаропонижающие действуют только при лихорадке, влияние сердечных гликозидов проявляется только при сердечной недостаточности. При нарушении функции почек нарушается экскреция. Изменяется фармакокинетика при беременности, ожирении.

 

88. Особенности детского организма. Всасывание лекарств в ЖКТ у новорожденных и грудных детей с учетом значения рН желудочного сока, размера пор между клетками кишечного эпителия, темпа процессов пассивной диффузии и интенсивности активного транспорта лекарств. Принципы дозирования лекарств для детей, варианты расчета доз.

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни).

По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС.

Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

Дети и подростки до 14 лет. Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям, является постоянное изменение массы тела быстро растущего организма. Для остальных веществ расчет можно упростить, приняв, что на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы для взрослого.

Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни ребенка называют перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни.

Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства.

В первые годы жизни большие изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение (секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства из желудочно-кишечного тракта. Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, то всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением перистальтики, время прохождения пищи, следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это ведет к уменьшению всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.

!!!! У новорожденных (до 4 недель) и грудных детей (до 1 года) наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребенка могут вызвать системные и токсические эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы.

Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды.

У новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше – 40% массы тела, по сравнению с 20% у взрослых.

Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам, хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.

Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорожденных связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает фармакологическое действие, это может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, то можно получить концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной (связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной.

Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорожденных и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов, барбитуратов.

Например, у новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 годам этот показатель начинает даже превышать взрослый, но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет – более высокая, чем даже для взрослых (в пересчете на массу тела).

Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек. Мочевыделительная система у новорожденных детей развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчета на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудничков происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.

Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создает опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина.

Как видно из приведенных выше примеров, число факторов, влияющих на выбор препаратов и их дозировку для детей, чрезвычайно велико. Поэтому не следует пытаться самостоятельно решить такую сложную проблему.

Нет никаких универсальных правил расчета дозы, которые могли бы гарантировать эффективность и безопасность применения лекарств у детей, особенно новорожденных, и правильно назначить препарат может только врач-педиатр.

Рациональный подход заключается в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма с поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности каждого ребенка. Такими знаниями и опытом располагает врач-педиатр, поэтому родителям не следует подменять его и пытаться самостоятельно назначать лечение ребенку. Это может привести к печальным последствиям.

у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):

 

The pH of an infant’s stomach ranges approximately from 2 to 5. Initially the pH of the stomach is less acidic, but the presence of microbes, such as Streptococcus and Lactobacillus, and their metabolic activities create a more acidic environment.

89. Превращение лекарственных веществ в организме. Этапы и виды биотрансформации. Индукторы и ингибиторы микросомального аппарата печени, влияние их на биотрансформацию лекарств (примеры).

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.).

Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исход­ных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Реакции I типа (несинтетические, метаболическая трансформация):

· окисление микросомы (имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин)

· восстановление печени (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.)

· гидролиз (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая)

· комбинация процессов

Реакции II типа (синтетические, конъюгации)

· Глюкуронизация - микросомы печени (морфин, оксазепам)

· C глутатионом (парацетамол)

· Аминоконьюгация

· Ацетилирование (сульфаниламиды)

· Сульфоконьюгация (левомицетин, фенол)

· Метилирование (гистамин, катехоламины)

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли­цам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Пресистемный метаболизм (эффект «первого прохождения»)

Метаболизм ЛС в стенке тонкого кишечника и печени после всасывания из ЖКТ до попадания в системный кровоток

Позволяет оценить интенсивность метаболизма ЛС в стенке кишечника, печени и подобрать его дозу в зависимости от функции печени

Индукторы и ингибиторы микросомального аппарата печени, влияние их на биотрансформацию лекарств

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов. ////Factor: genetic environment, phydiological (sex, age, disease), ot drug

90. Классификация лекарственных форм с указанием разновидностей. Фармакологическая характеристика микрокапсулированных лекарственных форм и разновидностей таблеток ("ретарды", "дурулы", "дуплексы", пеллеты, GITS, SR).

По консистенции

Лекарственные формы – лекарственные средства, обладающие определенными физико-химическими свойствами и обеспечивающие оптимальное лечебное действие.

Можно выделить следующие группы классификации лекарственных форм:

1. Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию.

2. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования.

3. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм.