Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины

- Инфекции ВДП и НДП: ОСО, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.

- Внебольничные инфекции МВП: острый цистит, пиелонефрит.

- Менингит, вызванный H.influenzae или L.monocytogenes (ампициллин).

- Эндокардит (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином).

- Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез (ампициллин).

- Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин).

- Профилактика эндокардита.

- инфекции кожи и мягких тканей;интраабдоминальные инфекции; периоперационная профилактика.

 

Пенициллины

В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомик-робные свойства зеленой плесени (Penicillium), а в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи в 1945 г. получили Нобелевскую премию.

В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.

Различают биосинтетические и полусинтетические пеницилли-ны. К биосинтетическим пенициллинам относятся препараты бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические пенициллины делят на 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2) пенициллины широкого спектра действия.

29.1.1.1.1.1. Бензилпенициллины

Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий — снижают активность транс-пептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана (рис. 64), а также снижают активность ферментов, которые ингибируют муреингидралазу. 1 В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.

Бензилпенициллины действуют в основном на грамположитель-ные микроорганизмы.

Бензилпенициллины высоко эффективны (являются препаратами выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномице-тов. Несколько менее чувствительны к бензилпенициллинам гонококки и менингококки.

Большинство штаммов стафилококков приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафилококки этих штаммов вырабатывают пенициллиназу (бета-лактамазу-1) — фермент, который разрушает молекулы бензилпенициллинов.

В медицинской практике применяют в основном бензилпени-циллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпе-нициллин, бензатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно (при назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как разрушаются НС1 желудочного сока). Бензилпенициллин, кроме того, можно вводить внутривенно.

Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или долях грамма (1 миллион ЕД = 600 мг).

При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.

После внутримышечного введения бензилпенициллина (натриевая соль бензилпенициллина; пенициллин G) в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч. Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях — острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), ЛОР-инфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе, актиномикозе, газовой гангрене и других инфекциях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. Внутривенно медленно или капельно препарат вводят при стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите.

Прокаина бензилпенициллин (новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно больше — до 12 ч.

Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости, в основном при хроническом течении заболеваний.

Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет в зависимости от дозы 1—2 нед. Применяется для лечения сифилиса, при

стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений ревматизма.

Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности — крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отек, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.

29.1.1.1.1.2. Феноксиметилпенициллин

По спектру противомикробного действия феноксиметилпенициллин сходен с бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию НС1 желудочного сока.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.

29.1.1.1.1.3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)

Первым препаратом этой группы был метициллин. В настоящее время применяют клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин. Эти препараты по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но менее эффективны. Практически неэффективны в отношении бледной трепонемы. Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).

Основным показанием к назначению указанных препаратов являются инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.

Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин, кроме того, вводят парентерально.

Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллин-резистентными стафилококками.

29.1.1.1.1.4. Пенициллины широкого спектра действия

В этой группе пенициллинов выделяют аминопенициллины, кар-боксипенициллины, уреидопенициллины.

Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.

Амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Препарат назначают внутрь каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в крови.

Применяют амоксициллин при синуситах, среднем отите, инфекциях верхних дыхательных путей и бронхов, пневмониях, инфекциях в зубоврачебной практике, инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы (пиелонефрит, простатит, цистит, уретрит), остеомиелите, гонорее, гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), болезни Лайма у детей, для эрадикации Н. pylori.

Побочные эффекты амоксициллина: тошнота, рвота, глоссит, стоматит, диарея, сыпи, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит), при больших дозах или почечной недостаточности — судорожные реакции.

Ампициллин хуже всасывается и при приеме внутрь более эффективен при инфекциях желудочно-кишечного тракта. Частично выделяется с желчью (энтерогепатическая циркуляция). В качестве резервного препарата может применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе.

При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите, эндокардите, перитоните, холецистите, остром пиелонефрите, гинекологических инфекциях, остеомиелите, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.

Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактамаз — клавулановой кислотой или сульбакта-мом. Применяют комбинированные препараты — амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), уназин (ампициллин + сульбактам).

Амоксиклав (аугментин) эффективен в отношении кокков, гемо-фильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей, в том числе Bacteroides fragilis и ряда других микроорганизмов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.

Карбоксипенициллины — карбенициллин (вводят внутримышечно) и карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.

У реидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют анти-синегнойными пенициллинами и пременяют в основном при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой.

26. Антибиотики. Классификация цефалоспоринов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия. Характеристика отдельных препаратов. Ингибиторозащищенные цефалоспорины. Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

Классификация цефалоспоринов below line are for enteral use

1 поколения
โซล่ากับเล็กซี่ลาทีไพรี

цефазолин (цефамезин)

цефалотин

цефапирин

цефалексин (цефаклен, цефалексин)

цефадроксил

цефрадин

 

 

2 поколения
ร็อกซี่แมนด้อลและนิสิตไททัน/ฟูร้อกปร้อกซิล

цефюроксим (аксетин, кетоцеф, цефурабол)

цефамандол (цефамабол)

цефотентан

цефаницид

цефокситин

цефметазол

цефаклор (цефаклор штада)

цефуроксим

цефпрозил

3 поколения
สามคนนั่งแท็กซี่พีราซอนใส่ถุงเท้า/ลูกหมามีเคราลูกฟิกล้วนแต่เก๊กซิม

цефтриаксон (терцеф, цефтриабол, цефаксон)

цефтазидим (фортум)

цефотаксим (клафоран, цефабол, цефотаксим)

цефоперазон (цефобид, цефоперабол)

цефтизоксим

цефиксим (супракс)

цефродоксим

цефтибутен

цефодизим

цефрирамид

4 поколения
พิมพิรมณ์

цефепим

цефпиром

 

 

โซล่ากับเล็กซี่ลาทีไพรี * ร็อกซี่แมนด้อลและนิสิตไททัน/ฟูร้อกปร้อกซิล * สามคนนั่งแท็กซี่พีราซอนใส่ถุงเท้า/ลูกหมามีเคราลูกฟิกล้วนแต่เก๊กซิม * พิมพิรมณ์

Цефалоспорин

- bactericidal - disrupt the synthesis of the peptidoglycan layer forming the bacterial cell wall.

- 1st gen => G-pos, successive gen => more against G-neg

1st G+ (expt. MRSA)

2nd Anaerobes // G+ (expt. MRSA), G- (expt. Pseudomonas)

3rd G- // G+ (expt. MRSA)

4th Pseudomonas // G+ (expt. MRSA), G-

5th Methicillin-resistant Staphylococcus aureus *** Ceftobiprole, ceftaroline, ceftolozane

No one cover enterococcus

Механизм: Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий. Все β-лактамные антибиотики являются структурными аналогами D-аланил-D-аланила и по конкурентному механизму блокируют фермент транспептидазу, которая в обычных условиях, используя D-аланил-D-аланил, образует поперечные сшивки между цепочками пептидогликана, как следствие образуется дефектная клеточная стенка, клетка становится осмотически неустойчивой и возникает гибель бактерий

Связываются с мембранными пенициллин-связывающими белками, как следствие выброс лизосомальных ферментов и гибель бактерии

Характер а/м действия бактерицидный

Спектр действия:

1пок - узкий, преимущественно гр + микроорганизмы, из гр – гонококки и менингококки, а также спирохеты и актиномицеты.

2-4пок. - широкий, причем у 4 поколения больше на гр – флору.

Применение:

1пок - инфекционные заболевания дыхательных путей, кожи и мягких тканей, почек и мвп, менингококковый менингит, гонорея, актиномикоз

2-4пок. - инфекционные заболевания дыхательных путей, ЖКТ, кожи и мягких тканей, почек и мвп, челюстно-лицевой области, инфекционные заболевания у беременных.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам, первый триместр беременности, грудное вскармливание (на время лечения прекращают), печеночно-почечная недостаточность.

Осложнения: специфические: кровотечения (за счет прямого действия на костный мозг, особенно пепаратов из 3 поколения, реакции на путях введения, аллергические реакцииредко.

27. Антибиотики. Классификация макролидов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия. Характеристика отдельных препаратов. Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты. Линкозамиды, спектр действия, характер влияния на возбудителей, применение.

Классификация макролидов

1 поколение – природные

Эритромицин

Олеандомицин

2 поколние – полусинтетические

Азитромицин

Кларитромицин

Рокситромицин

Спирамицин

Джозамицин

Макролиды

- bacteriostatic - binding reversibly to the P site on the subunit 50S of the bacterial ribosome

- rapid orally absorbtion

- acid sensitive – use coated tab.

- treat infections caused by Gram-positive (e.g., Streptococcus pneumoniae) and limited Gram-negative (e.g., Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae) bacteria, and some respiratory tract and soft-tissue infections.

- effective against Legionella pneumophila, mycoplasma, mycobacteria, some rickettsia, and chlamydia.

- common substitute for patients with a penicillin allergy

- protein synthesis inhibitors. preventing peptidyltransferase from adding the growing peptide attached to tRNA to the next amino acid[4] (similarly to chloramphenicol[5]) as well as inhibiting ribosomal translation.[4] Another potential mechanism is premature dissociation of the peptidyl-tRNA from the ribosome.[6]

Макролиды — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин (относится к азалидам) действуют на 50S субъединицу рибосом и нарушают транслокацию — конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий.

На большую часть чувствительных микроорганизмов макролиды действуют бактериостатически. Хорошо проникают в клетки организма, зараженные бактериями. Эффективны в отношении ряда внутриклеточных возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уре-аплазмы, легионеллы). Действуют на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, бледную трепонему, Н. pylori.

Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов, дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

Эритромицин применяют при фарингитах, дифтерии, пневмонии, простатите, вызванном хламидиями, уреаплазмой, при сифилисе, если нельзя применить бензилпенициллины, для профилактики коклюша.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки; в тяжелых случаях вводят внутривенно. В виде глазной мази применяют при блефарите, конъюнктивите.

Рокситромицин (рулид) и кларитромицин, помимо этого, назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori. Азитромицин (сумамед) высокоэффективен при уретральном хламидиозе.

Рокситромицин и кларитромицин назначают внутрь 2 раза в сутки, азитромицин — 1 раз в сутки.

К макролидам относятся также мидекамицин (макропен), джоса-мицин, спирамицин (ровамицин).

Побочные эффекты макролидов: тошнота, обратимое снижение слуха, нарушение функций печени, аллергические реакции.

Линкозамиды

- bacteriostatic drugs and antagonists of macrolides and streptogramins.

- prevent bacteria replicating by interfering with the synthesis of proteins. They bind to the 23s portion of the 50S subunit of bacterial ribosomes and cause premature dissociation of the peptidyl-tRNA from the ribosome.

Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами. Эффективны в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков, хламидий, а также в отношении анаэробной флоры (бактероиды). Хорошо проникают в костную ткань.

Клиндамицин назначают внутрь 4 раза в сутки при инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани, зубов, суставов, органов брюшной полости, вызванных чувствительными микроорганизмами. При септицемии, перитоните препарат вводят внутримышечно или внутривенно. Местно применяют в виде геля, вагинального крема.

Линкомицин менее активен и чаще вызывает побочные эффекты.

Побочные эффекты линкозамидов: тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, кожные высыпания, нейтропения, тромбоцитопения. Возможен псевдомембранозный колит, связанный с подавлением нормальной микрофлоры кишечника (сильные спастические боли в животе, диарея, кровавый стул). Поэтому при начинающейся диарее прием препарата следует прекратить.

28. Антибиотики. Классификация тетрациклинов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия. Фармакокинетика тетрациклинов. Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания к применению.