Тема 8. 14. Роль липопротеинов в транспорте

ХОЛЕСТЕРОЛА

1. В транспорте холестерола между различными органами участвуют все типы липопротеинов, однако их функции различны. Так, холестерол, полученный с пищей (экзогенный холестерол), в клетках кишечника включается в состав хиломикронов (рис. 8.3) как в форме свободного холестерола, так и в виде эфиров, синтезированных в слизистой кишечника под действием фермента АХАТ. В крови зрелые хиломикроны подвергаются действию ЛП-липазы, которая гидролизует содержащиеся в них жиры. Образующиеся в результате хиломикроны остаточные (ремнантные частицы), содержащие холестерол, захватываются гепатоцитами.

2. В печени экзогенный холестерол вместе с эндогенным, синтезированным в этом органе, образуют общий «пул». В печени холестерол вместе с ТАГ упаковывается в ЛПОНП незрелые, в которых главным белком является апопротеин В-100 (рис. 8.37). В формировании ЛПОНП (и хиломикронов) участвует также микросомальный белок, транспортирующий ТАГ, синтезированные в печени и кишечнике, внутрь ЛПОНП и хиломикронов. Дефект этого белка приводит к наследственному заболеванию (а^-липопротеинемии). При этом заболевании нарушается формирование хиломикронов в кишечнике и

ЛПОНП в печени.

3. В крови белки - апоЕ и апоС-II переносятся с поверхности ЛПВП на ЛПОНП; ЛПОНП превращаются таким образом в зрелые и на них начинает действовать ЛП-липаза (рис. 8.37). По мере уменьшения содержания ТАГ в составе ЛПОНП они превращаются в ЛППП; ЛП-липаза продолжает действовать на ЛППП, гидролизуя жиры, и ЛППП превращаются в ЛПНП. На ЛППП действует также печеночная липаза, гидролизуя жиры в их составе. АпоС-II по мере уменьшения содержания жиров в ЛППП переносится обратно на ЛПВП. Содержание холестерола и его эфиров в ЛПНП достигает -50%, и ЛПНП захватываются по механизму эндоцитоза различными клетками, в том числе и гепатоцитами, с помощью ЛПНП-рецепторов, взаимодействующих с апоВ-100 и апо Е.

Рис. 8.37. Транспорт эндогенного холестерола из печени в периферические непеченочные ткани

Холестерол и его эфиры из печени выходят в составе ЛПОНП незрелых. После переноса апо С-II и апо Е с ЛПВП на ЛПОНП они превращаются в зрелые и подвергаются действию ЛП-липазы, находящейся на стенках капилляров. В результате ТАГ гидролизуются и удаляются из ЛПОНП, жирные кислоты и глицерол поступают в различные ткани, а ЛПОНП превращаются в ЛПНП, которые захватываются клетками через специфические ЛПНП рецепторы

4. В «обратном» транспорте холестерола, т.е. выведении избытка холестерола из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП. Они синтезируются в виде ЛПВП предшественников в печени и, в небольшом количестве, - в тонкой кишке. Эти липопротеины практически не содержат холестерола, но включают значительное количество фосфолипидов и апопротеинов Е, С-II, А-I, А-II. Незрелые ЛПВП внешне похожи на диски, состоящие из бислоя фосфолипидов, с включенными в него апопротеинами (рис. 8.38).

Рис. 8.38. «Обратный транспорт» холестерола в печень:

Апопротеины: А-I, Е, С-II; ЛХАТ - лецитинхолестеролацилтрансфераза; ЭХ - эфиры холестерола; БПЭХ - белок, переносящий эфиры холестерола; SR-B1 - «скэвенджер» рецепторы; ПЛ - печеночная липаза; ЛПЛ - липопротеинлипаза; АВС1 - АТФсвязывающий кассетный белок 1 (имеет такое название из-за своей структуры). Основные пути поступления избытка эфиров холестерола обратно в печень в составе:

• ремнантных липопротеинов, содержащих апоЕ (хиломикроны остаточные, ЛПНП и ЛППП), которые узнаются ЛПНП-рецепторами;

• из ЛПВП₂, подвергающихся действию печеночной липазы на поверхности гепатоцитов, путем переноса эфиров холестерола в гепатоциты через «скэвенджер»-рецепторы

После поступления в кровь ЛПВП сначала выполняют функцию донора апоС-II и апоЕ для липопротеинов, содержащих большое количество ТАГ: ХМ и ЛПОНП. Затем ЛПВП начинают «сбор» избытка холестерола из мембран клеток и других липопротеинов крови.

Для этого к поверхности ЛПВП прикрепляется фермент - ЛХАТ- лецитинхолестеролацилтрансфераза, который активируется белком апоА-I и катализирует реакцию:

Эта реакция происходит при контакте ЛПВП с другими липопротеинами. Образовавшиеся гидрофобные эфиры холестерола погружаются в сердцевину ЛПВП, и частицы приобретают сферическую форму, увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП₃. В переносе холестерола из мембран клеток в ЛПВП участвуют еще несколько белков. ЛПВП могут взаимодействовать с поверхностью клеток с помощью апоА-I или апоЕ. Присутствующий в мембранах клеток белок АВС1 (АТФ-связывающией кассетный белок 1) переносит холестерол с мембраны клетки на ЛПВП, где холестерол подвергается действию ЛХАТ и в виде эфиров холестерола накапливается внутри ЛПВП₃.

Далее эфиры холестерола транспортируются с ЛПВП₃ на ЛПНП или ЛПОНП с помощью «белка, переносящего эфиры холестерола» (БПЭХ) или путем обмена с ТАГ, которые из ЛПОНП переносятся на ЛПВП. Последние увеличиваются в размере и превращаются в ЛПВП₂. Эти частицы подвергаются действию печеночной липазы, гидролизующей ТАГ в ЛПВП₂, и они превращаются опять в ЛПВП₃.

Поступление эфиров холестерола, собранных с помощью ЛПВП, в печень осуществляется в основном через:

• ЛПНП-рецепторы по механизму эндоцитоза (эти рецепторы узнают апоВ-100 и апоЕ, которые имеются на ЛПНП, ремнантных ХМ и ЛПОНП);

• «скэвенджер»-рецепторы (SR-BI), когда эфиры холестерола переносятся непосредственно с ЛПВП в гепатоциты после действия на ЛПВП печеночной липазы;

• в меньшей степени эфиры холестерола поступают путем эндоцитоза ЛПВП при взаимодействии их апоЕ с рецепторами.

Таким образом, ЛПВП выполняют функцию удаления избытка холестерола из крови и тканей с последующей доставкой его в печень, поэтому ЛПВП оказывают антиатерогенное действие на организм. Благодаря этому свойству врачи часто называют холестерол, находящийся в ЛПВП - «хорошим», а холестерол в ЛПНП «плохим», так как повышение содержания ЛПНП в крови является фактором развития атеросклероза.

ЛПНП и ЛПВП, в отличие от хиломикронов (рис. 8.5), постоянно присутствуют в крови.

5. Избыток холестерола, поступивший в печень, частично превращается в желчные кислоты (рис. 8.36) и удаляется из организма с фекалиями, частично выводится с фекалиями в неизмененном виде. Другими путями из организма выводится лишь небольшое количество холестерола

(рис. 8.31).