Тема 11. 9. Регуляция обмена кальция и фосфатов. Строение, синтез и механизм действия паратгормона, кальцитриола и кальцитонина

1. В организме взрослого человека содержится -1,2 кг кальция. Основной фонд кальция в организме - кальций костей (99% всего кальция в организме). Другой фонд - ионы кальция, растворенные в жидкостях или соединенные с белками жидкостей и тканей. Концентрация кальция внутри клеток зависит от его концентрации во внеклеточной жидкости. Концентрация Са²+ в крови здоровых людей составляет 2,12-2,6 ммоль/л (9-11 мг/дл), во внутриклеточной жидкости - в тысячи раз меньше.

Кальций служит основным минеральным структурным компонентом костной ткани. Ионы кальция участвуют в мышечном сокращении, повышают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, участвуют в каскадном механизме свертывания крови, служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов.

Концентрация Са²+ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение ее всего на 1% приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие. Основными регуляторами обмена Са²⁺ в крови являются паратгормон, кальцитриол и кальцитонин.

2. Паратгормон синтезируется паращитовидными железами в виде препрогормона, который затем превращается в зрелый гормон путем частичного протеолиза. ПТГ секретируется в ответ на снижение концентрации кальция в крови. Основными органами-мишенями для гормона являются кости и почки (рис. 11.21).

Гормон инициирует каскад событий, связанный с аденилатциклазой остеобластов, которые стимулируют метаболическую активность остеокластов. Происходит мобилизация Са²⁺ из кости и поступление фосфатов в кровь, а в дистальных канальцах почек стимулируется реабсорбция Са²⁺ и уменьшается реабсорбция фосфатов, в результате чего восстанавливается нормальный уровень ионов кальция во внеклеточной жидкости.

3. Кальцитриол, как и другие стероидные гормоны, синтезируется из холестерола. Непосредственным предшественником кальциферола является холекальциферол (витамин D₃). Небольшое количество витамина D₃ содержится

Рис. 11.21 Эффекты действия ПТГ:

1 - ПТГ стимулирует мобилизацию кальция из кости; 2 - ПТГ стимулирует реабсорбцию ионов кальция в дистальных канальцах почек; 3 - ПТГ активирует образование 1,25(OH)₂D₃ в почках, что приводит к стимуляции всасывания Са²+ в кишечнике

в продуктах питания, но большая часть витамина, используемого в синтезе кальцитриола, образуется в коже из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной реакции под действием ультрафиолетового света. Образование кальцитриола из витамина D₃ начинается в печени и заканчивается в почках (рис. 11.22).

В печени холекальциферол гидроксилируется по 25-му атому углерода с образованием 25-гидроксихолекальциферола. Гидроксилирование, протекающее в почках под действием фермента 1о-гидроксилазы, является скорость лимитирующей стадией и приводит к образованию кальцитриола 1,25(OH)₂D₃ - активной формы витамина D₃. Фермент этой реакции активируется низкой концентрацией в крови ионов Са²+ и паратгормоном. Увеличение концентрации кальцитриола, напротив, тормозит синтез 1о-гидроксилазы почек, ингибируя образование гормона. Транспортируясь по крови в комплексе с белком-переносчиком, кальцитриол связывается с внутриклеточным рецептором, взаимодействует с хроматином и изменяет скорость трансляции. В результате в клетках-мишенях синтезируются белки, обеспечивающие всасывание кальция и фосфатов в энтероциты.

4. Кальцитонин -полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков с одной дисульфидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными

Рис. 11.22 Схема синтеза кальцитриола:

1 - холестерол является предшественником кальцитриола; 2 - в коже 7-дегидрохолестерол неферментативно под действием УФ-облучения превращается в холекальциферол; 3 - в печени 25-гидроксилаза превращает холекальциферол в кальцидиол; 4 - в почках образование кальцитриола катализируется 1о-гидроксилазой

К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидной железы в виде высокомолекулярного белка-предшественника. Секреция кальцитонина возрастает при увеличении концентрации Са²+ и уменьшается при понижении концентрации Са²+ в крови. Кальцитонин ингибирует высвобождение Са²+ из кости и стимулирует его экскрецию почками с мочой.

5. Гипокальциемия и гиперкальциемия, когда концентрация кальция в плазме крови ниже или выше нормы, свидетельствует о патологии. Изменение уровня кальция в крови влияет на концентрацию кальция внутри клеток, что приводит к изменению порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушению функционирования кальциевого насоса, снижению активности ферментов и нарушению гормональной регуляции метаболизма. При гипокальциемии наблюдаются гиперрефлексы, судороги, спазмы гортани. При гиперкальциемии наблюдается снижение нервно-мышечной возбудимости, может наступить глубокое расстройство нервных функций, психозы, ступор, кома.

6. Гиперпаратиреоз. Избыточная секреция паратгормона, возникающая в результате опухоли околощитовидной железы, диффузной гиперплазии желез, карциномы паращитовидной железы (первичный гиперпаратиреоз), приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из кости, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляется общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

7. Гипопаратиреоз. Основным симптомом гипопаратироза, обусловленного недостаточностью паращитовидных желез, является гипокальциемия. Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические и сердечно-сосудистые нарушения, а также поражения соединительной ткани. У больного гипопаратиреозом отмечается повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм.

8. Рахит - заболевание детского возраста, связанное с недостаточной минерализацией костной ткани. Нарушение минерализации кости является следствием дефицита кальция и может быть обусловлено следующими причинами: недостатком витамина D₃ в пищевом рационе, нарушением всасывания витамина D₃ в тонком кишечнике, снижением синтеза предшественников кальцитриола из-за недостаточного времени пребывания на солнце, дефектом Ια-гидроксилазы, дефектом рецепторов кальцитриола в клетках-мишенях. Все это вызывает снижение всасывания кальция в кишечнике и снижение его концентрации в крови, стимуляцию секреции паратгормона и вследствие

этого - мобилизацию ионов кальция из кости. При рахите поражаются кости черепа, грудная клетка вместе с грудиной выступает вперед, деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног, увеличивается и выпячивается живот. Основным способом предупреждения рахита является правильное питание и достаточная инсоляция.

Рис. 11.23. Схема регуляции водно-солевого гомеостаза

Рис. 11.24. Причины и последствия гипопаратиреоидизма