В поддержании гомеостаза холестерола в организме. Биохимия желчнокаменной болезни

1. В печени 300-500 мг холестерола ежесуточно окисляется в желчные кислоты. Желчные кислоты выполняют следующие функции:

• участвуют в переваривании и всасывании липидов;

• являются конечными продуктами катаболизма холестерола, в виде которых он экскретируется с калом из организма;

• являются компонентами желчи, удерживающими холестерол в растворенном состоянии.

2. Синтез желчных кислот происходит в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов под действием гидроксилаз (цитохромов, в состав которых входит цитохром Р₄₅₀), катализирующих включение гидроксильных групп в положение 7α, 12α (рис. 8.34), с последующим укорочением бокового радикала в положении 17, с окислением его до карбоксильной группы, откуда и происходит название - желчные кислоты.

Рис. 8.34. Синтез и конъюгация желчных кислот

Регуляторный фермент синтеза желчных кислот 7а-гидроксилаза; его ингибитором являются желчные кислоты. Первичные желчные кислоты - холевая и хенодезоксихолевая - подвергаются реакции конъюгации - связыванию с глицином и таурином, в результате чего увеличиваются их эмульгирующие свойства

3. Образующиеся в печени холевая и хенодезоксихолевая кислоты называются первичными желчными кислотами. Они этерифицируются глицином (рис. 8.35) или таурином, давая парные (или конъюгированные) желчные кислоты, и в такой форме секретируются в желчь. В процесс конъюгации желчные кислоты вступают в активной форме в виде производных

Рис. 8.35. Структура желчных кислот

ИS-КоA-(холил-КоА). Конъюгация желчных кислот делает их более амфифильными и таким образом увеличивает детергентные свойства. Отношение глициновых конъюгатов к тауриновым приблизительно 3:1.

Синтез желчных кислот регулируется ферментом 7a-гидроксилазой. Этому ферменту для протекания реакции требуется кислород и NADPH. Конечный продукт метаболического пути - желчные кислоты уменьшают синтез этого фермента, подавляя транскрипцию гена. Холестерол индуцирует синтез этого фермента, но подавляет экспрессию гена ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом эти эффекты поддерживают необходимый уровень свободного холестерола в печени. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез 7а-гидроксилазы, а эстрогены являются корепрессорами и подавляют транскрипцию гена этого фермента.

5. Желчные кислоты, синтезированные в печени, секретируются в желчный пузырь и накапливаются в желчи. При приеме жирной пищи выделяется гормон холецистокинин, который стимулирует сокращение желчного пузыря, желчь изливается в тонкий кишечник, эмульгирует жиры и обеспечивает их переваривание и всасывание. Когда первичные желчные кислоты достигают нижних отделов тонкой кишки, они подвергаются действию ферментов бактерий, которые сначала отщепляют глицин и таурин, а затем удаляют 7а-гидроксильную группу. Так образуютсявторичные желчные кислоты: дезоксихолевая и литохолевая кислоты. Около 95% желчных кислот всасывается в подвздошной кишке и возвращается в печень, где они опять конъюгируются с таурином и глицином и выделяются в желчь. В результате в желчи находятся и первичные и вторичные желчные кислоты. Весь этот путь желчных кислот называется энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (рис. 8.36).

В норме количество желчных кислот и холестерола, удаляющихся через кишечник, составляет 1,0-1,3 г за сутки, т.е. более 90% от количества холестерола, которое поступает с пищей и синтезируется в тканях. Так поддерживается гомеостаз этого стероида в организме человека.

В составе желчи содержатся: холестерол, желчные кислоты, фосфатидилхолин и пигменты, образующиеся при распаде гема. Холестерол наименее полярное вещество и удерживается в растворенном состоянии только

благодаря включению в мицеллы, образованные желчными кислотами и фосфатидилхолином. Если содержание холестерола в желчи увеличивается или уменьшается количество желчных кислот и фосфатидилхолина, то холестерол выпадает в осадок, образуя камни в желчном пузыре. Камни, состоящие из холестерола, - белые, если в них включаются продукты распада гема, то цвет камней может быть от коричневого до черного.