А - окислительный этап; б - неокслительный этап в обратном направлении

с H₂O₂ предохраняет цистеиновые остатки в протомерах гемоглобина от окисления активными формами кислорода, а значит, обеспечивает сохранение его конформации и функции.

Для регенерации окисленного глутатиона в восстановленную форму используется в качестве донора водорода NADPH + H+, который образуется в реакциях окислительного пентозофосфатного этапа превращения глюкозы, одна из которых катализируется глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (рис. 6.19).

Рис. 6.19. Восстановление глутатиона с участием NADPH+H+:

А - Строение глутатиона:

Г-SH - восстановленная форма; Г-S-S-Г - окисленная форма;

Б - Участие глутатиона в обезвреживании пероксида водорода и его регенерация:

1 - взаимодействие глутатиона с Н₂О₂ с образованием воды и окисленной формы глутатиона; 2 - регенерация глутатиона с использованием в качестве донора водорода NADPH + H+, образуемой на окислительном этапе пентозофосфатного пути превращения глюкозы

Дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах приводит к дефициту NADPH + H+, снижению концентрации восстановленной формы глутатиона и окислению SH-групп молекул гемоглобина с образованием дисульфидных связей. Этот процесс сопровождается агрегацией протомеров гемоглобина и формированием телец Хайнца. Эритроциты теряют пластичность, необходимую для прохождения через капилляры, нарушается целостность мембраны, что может привести к гемолизу.

КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ИЗУЧАЕМЫЕ В МОДУЛЬНОЙ ЕДИНИЦЕ:

Концентрация лактата в крови в состоянии покоя - 1 ммоль/л

Концентрация глюкозы в крови в норме 80-100 мг/дл (3.3 -5.5 ммоль/л)

3. Энергетический эффект аэробного распада 1 моль глюкозы до СО₂

и Н₂О - 38 (36) моль АТФ

Энергетический эффект анаэробного распада 1 моль глюкозы - 2 моль АТФ

ТЕМА 6.8. СИНТЕЗ ГЛЮКОЗЫ (ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ)

Глюконеогенез - это процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы. Субстратами глюконеогенеза являются пируват, лактат, глицерол, аминокислоты. Важнейшей функцией глюконеогенеза является поддержание уровня глюкозы в крови в период длительного голодания и интенсивных физических нагрузок. Постоянное поступление глюкозы в качестве источника энергии особенно необходимо для нервной ткани и эритроцитов.

Процесс протекает главным образом в печени и менее интенсивно - в корковом веществе почек, а также в слизистой оболочке кишечника. Включение различных субстратов в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма:

- лактат является продуктом анаэробного гликолиза в эритроцитах, работающих мышцах и других тканях с низким содержанием О₂;

- глицерол высвобождается при гидролизе жиров в жировой ткани в постабсорбтивный период или при физической нагрузке;

- аминокислоты образуются в результате распада белков мышц и соединительной ткани и включаются в глюконеогенез при длительном голодании или продолжительной мышечной нагрузке.

2. Большинство реакций гликолиза и глюконеогенеза являются обратимыми и катализируются одними и теми же ферментами (рис. 6.20). Четыре реакции глюконеогенеза необратимы.

Рис. 6.20. Схема гликолиза и глюконеогенеза.

Представлена схема метаболических путей: гликолиза (слева) и глюконеогенеза (справа). Ферменты указаны синим цветом. - субстратные циклы, образованные в ходе необратимых реакций гликолиза и глюконеогенеза

Катализатором превращения пирувата в оксалоацетат является биотинсодержащий митохондриальный фермент - пируваткарбоксилаза (рис. 6.21). В митохондриях под действием ферментов малатдегидрогеназы и аминотрансферазы образуется малат и аспартат из оксалоацетата, которые пассивным антипортом удаляются из митохондрии. В цитозоле малат и аспартат в результате соответствующих реакций превращаются в оксалоацетат, который декарбоксилируется и фосфорилируется под действием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕПКК). Все остальные реакции глюконеогенеза протекают в цитозоле. В ходе этого процесса на синтез 1 моль глюкозы из 2 моль пирувата расходуется 4 моль АТФ и 2 моль ГТФ.

Рис.6.21. Превращение пирувата в оксалоацетат:

Транспорт пирувата из цитозоля в митохондрию; 2 - превращение пирувата в оксалоацетат (ОА); 3 - превращение оксалоацетата в малат или аспартат (АСП); 4 - транспорт аспартата и малата из митохондрии в цитозоль; 5 - превращение аспартата и малата в оксалоацетат в цитоплазме; 6 - поступление оксалоацетата в глюконеогенез

3. Использование лактата в качестве субстрата в глюконеогенезе связано с транспортом его в печень и превращением в пируват (рис. 6.22). В период мышечного сокращения в мышце пируват превращается в лактат, так как направление лактатдегидрогеназной реакции в работающих мышцах и печени обусловлено преобладанием восстановленной формы - NADH над окисленной формой NAD+ из-за недостатка кислорода. Лактат из мышцы транспортируется в печень, где он превращается в пируват (благодаря хорошему снабжению кислородом О₂ и высокому содержанию NAD+, а затем в глюкозу (в процессе глюконеогенеза), которая поступит с током крови в мышечную ткань и эритроциты. Эту последовательность событий называют глюкозолактатным циклом или циклом Кори.

Рис. 6.22. Цикл Кори:

1 - поступление лактата из сокращающейся мышцы и эритроцитов с током крови в печень; 2, 3 - синтез глюкозы из лактата в печени; 4 - поступление глюкозы из печени с током крови в работающую мышцу и в эритроциты; 5, 6 - использование глюкозы как энергетического субстрата сокращающейся мышцей и эритроцитами с образованием лактата

Часть пирувата, образовавшегося из лактата, окисляется в печени до СО₂ и Н₂О. Энергия, выделяющаяся при окислении, используется для синтеза АТФ, необходимого в процессе глюконеогенеза. Помимо печени, потребителями лактата являются почки и сердечная мышца, где он также окисляется до СО₂ и Н₂О с образованием АТФ. В мышцах в покое отношение NAD⁺-NADH повышается и лактат может превращаться в пируват, который будет окисляться до СО₂ и Н₂О с образованием АТФ.

Снижение использования лактата в качестве субстрата в синтезе глюкозы, вызванное дефектом ферментов глюконеогенеза, может приводить к повышению концентрации молочной кислоты в крови, понижению рН и, следовательно, к лактоацидозу. Кратковременный лактоацидоз встречается довольно часто даже у здоровых людей при интенсивной мышечной работе, который компенсируется путем гипервентиляции легких и ускоренным выведением CO₂. При этом Н+ вступает в реакцию с HCO^- с образованием угольной кислоты Н₂СО₃ с последующим превращением в СО₂ и Н₂О. При некомпенсированном лактоацидозе содержание лактата в крови увеличивается до 5 ммоль/л (в норме - до 2 ммоль/л), значение рН крови может составлять 7,25 и менее (в норме 7,36-7,44).

Причиной повышения содержания лактата в крови может быть нарушение метаболизма пирувата вследствие:

- тканевой гипоксии различного происхождения, вызывающей активацию анаэробного гликолиза;

- поражений печени (токсические дистрофии, цирроз и др.), которые приводят к снижению утилизации лактата;

- наследственных дефектов ферментов глюконеогенеза (в частности, при недостаточности глюкозо-6-фосфатазы), приводящих к нарушению использования лактата;

- дефектов ферментов, нарушающих работу пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК);

- гиповитаминозов В₁, В₂, РР (нарушается коферментная функция).

4. Существенное влияние на глюконеогенез оказывает этанол. Метаболизм этанола на 90% происходит в печени.

Превращение этанола включает две реакции дегидрирования с образованием ацетил-КоА и его последующее окисление в цитратном цикле (рис. 6.23). Алкогольдегидрогеназа содержится в основном в печени (95%), а также в других органах (мозге, почках, легких, кишечнике). Для окисления суточной нормы углеводов (500 г) требуется такое же количество NAD⁺, как и для окисления 125 г этанола. Частично окисление этанола протекает под действием микросомальных ферментов окисления (см. модуль 12).

В результате катаболизма этанола увеличивается количество NADH, что приводит к смещению лактатдегидрогеназной реакции в сторону образования лактата, снижению образования пирувата и замедлению глюконеогенеза.

Рис. 6.23. Окисление этанола в печени (ферменты указаны слева синим цветом)