Тема 11. 8. Регуляция водно-солевого обмена

1. Основными параметрами водно-солевого гомеостаза являются осмотическое давление, рН и объем внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Изменение этих параметров может привести к изменению кровяного давления, ацидозу или алкалозу, дегидратации и отекам. Основными гормонами, участвующими в регуляции водно-солевого баланса, являются антидиуретический гормон (АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор (ПНФ).

2. Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, - пептид, содержащий девять аминокислот, соединенных одним дисульфидным мостиком. Синтезируется в виде прогормона в гипоталамусе, затем переносится в нервные окончания задней доли гипофиза, из которых секретируется в кровоток при соответствующей стимуляции. Перемещение по аксону связано со специфическим белком-переносчиком (нейрофизином) (рис. 11.17).

Стимулом, вызывающим секрецию АДГ, служит повышение концентрации ионов натрия и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости.

Наиболее важные клетки-мишени для АДГ - клетки дистальных канальцев и собирательные трубочки почек. Клетки этих протоков относительно непроницаемы для воды, и в отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих 20 л в сутки (норма 1-1,5 л в сутки).

Рис. 11.17. Секреция и механизм действия антидиуретического гормона:

А: 1 - супраоптический нейрон; 2 - паравентрикулярный нейрон; 3 - передняя доля гипофиза; 4 - задняя доля гипофиза; 5 - АДГ-нейрофизин; Б: 1 - АДГ связывается с мембранным рецептором V₂, вызывая активацию аденилатциклазы (АЦ) и, как следствие, образование цАМФ; 2 - цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую белки; 3 - фосфорилированные белки индуцируют транскрипцию гена белка аквапорина; 4 - аквапорин встраивается в мембрану клетки почечного канальца

Для АДГ существует два типа рецепторов - V₁ и V₂. Рецептор V₂ обнаружен только на поверхности эпителиальных клеток почек. Связывание АДГ с V₂ сопряжено с аденилатциклазной системой и стимулирует активацию протеинкиназы (ПКА), которая фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка - аквапорина-2. Аквапорин-2 перемещается к апикальной мембране, встраивается в нее и образует водные каналы, через которые молекулы воды свободно диффундируют в клетки

почечных канальцев, а затем поступают в интерстициальное пространство. В результате происходит реабсорбция воды из почечных канальцев (см. рис. 11.17). Рецепторы типа V локализованы в мембранах гладких мышц. Взаимодействие АДГ с рецептором V₁ приводит к активации фосфолипазы С, в результате чего происходит высвобождение Са²+ из эндоплазматического ретикулума и сокращение гладкомышечного слоя сосудов.

3. Несахарный диабет. Дефицит АДГ, вызванный дисфункцией задней доли гипофиза, а также нарушением в системе передачи гормонального сигнала, может приводить к развитию несахарного диабета. Основным проявлением несахарного диабета является полиурия, т.е. выделение большого количества мочи низкой плотности.

4. Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид - синтезируется клетками клубочковой зоны коры надпочечников из холестерола. Синтез и секреция альдостерона стимулируется при низкой концентрации Na+, высокой концентрации К+ и ренин-ангиотензиновой системой. Гормон проникает внутрь клеток почечных канальцев, взаимодействует со специфическим рецептором, цитоплазматическим или ядерным (рис. 11.18), и индуцирует синтез белков, которые обеспечивают реабсорбцию ионов натрия и экскрецию ионов калия.

Кроме того, белки, синтез которых индуцируется альдостероном, увеличивают количество насосов Na+, K+ - АТФазы, а также служат ферментами ЦТК, генерирующего молекулы АТФ для активного транспорта ионов. Суммарным результатом действия альдостерона является задержка NaCl в организме.

5. Главную роль в регуляции водно-солевого баланса, а значит, регуляции объема крови и артериального давления служит система ренин-ангиотензинальдостерон (рис. 11.19).

Протеолитический фермент ренин синтезируется юкстагломерулярными клетками почечных афферентных артериол. Уменьшение кровяного давления в приносящих артериолах, потеря жидкости или крови, снижение концентрации NaCl стимулируют высвобождение ренина. Образующийся в печени белок ангиотензиноген гидролизуется ренином с образованием ангиотензина I, который в свою очередь служит субстратом для АПФ (ангиотензин-превращающего фермента карбоксидипентидилпептидазы). От ангиотензина I отщепляется дипептид с образованием ангиотензина II. Через инозитолфосфатную систему а нгиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона. Являясь также мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает сокращение гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, соответственно повышение кровяного давления и, кроме этого, вызывает жажду.

6. Система ренин-ангиотензин-альдостерон обеспечивает восстановление объема крови, который может уменьшиться в результате кровотечения, обильной рвоты, диареи, потения - состояний, являющихся сигналом для

Рис. 11.18. Механизм действия альдостерона.

Альдостерон, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами, стимулирует синтез белков. Эти белки могут быть:

1 - компонентами натриевых каналов и увеличивать реабсорбцию Na⁺ из мочи;

2 - ферментами ЦТК, активность которых обеспечивает продукцию АТР; 3 - Na+, K+ - АТФазой, насосом, который поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию ионов натрия и высокую концентрацию ионов калия

высвобождения ренина. Этому способствует также снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения внутрисосудистого объема жидкости. В результате увеличивается образование ангиотензина II и соответственно повышается в крови концентрация альдостерона, вызывая задержку ионов натрия. Это служит сигналом для осморецепторов гипоталамуса и секреции из нервных окончаний передней доли гипофиза АДГ, который стимулирует реабсорбцию воды из собирательных трубочек. Ангиотензин II, оказывая сильное сосудосуживающее действие, повышает артериальное давление, а также усиливает жажду. Поступающая с питьем вода в большей мере, чем это происходит в норме, задерживается в организме.

Рис. 11.19. Система ренин-ангиотензин-альдостерон.

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент (другое название карбоксипептидилдипептидаза)

• уменьшение объема жидкости и снижение артериального давления активируют систему ренин-ангиотензин-альдостерон;

• ангиотензин II вызывает кратковременное сужение сосудов и повышение кровяного давления;

• альдостерон стимулирует задержку натрия, вследствие чего происходит высвобождение вазопрессина и усиливается реабсорбция воды;

• ангиотензин II вызывает также чувство жажды, что способствует увеличению жидкости в организме

Увеличение объема жидкости и повышение кровяного давления приводит к устранению стимула, который вызвал активацию ренин-ангиотензиновой системы и секрецию альдостерона и, как результат, приводит к восстановлению объема крови.

7. Снижение перфузионного давления в почечных клубочках может наступить и вследствие сужения (стеноза) почечной артерии или нефросклероза. В этом случае также включается вся ренин-ангиотензиновая система. Но поскольку исходные объем и давление крови при этом нормальные, включение системы приводит к повышению кровяного давления сверх нормы и развитию так называемой почечной гипертонии.

8. Гиперальдостеронизм -это заболевание, вызванное гиперсекрецией альдостерона надпочечниками. Причиной первичного гиперальдостеронизма (синдром Кона) является аденома надпочечников или диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. При первичном гиперальдостеронизме избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Повышение концентрации Na+ в плазме служит стимулом к секреции антидиуретического гормона и задержке воды почками. Кроме того, усиливается выведение ионов калия, магния и протонов. В результате развивается гипернатриемия, вызывающая, в частности, гипертонию, гиперволемию и отеки; гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости, а также дефицит магния и метаболический алкалоз. Причиной вторичного гиперальдостеронизма является повышенный уровень ренина и анигиотензина II, это стимулирует кору надпочечников и приводит к избыточному синтезу альдостерона. Клинические симптомы менее выражены, чем при первичном альдостеронизме. Одновременное определение концентрации альдостерона и активности ренина в плазме позволяет окончательно дифференцировать первичный (активность ренина в плазме снижена) и вторичный (активность ренина в плазме повышена) гиперальдостеронизм.

9. Предсердный натриуретический фактор (ПНФ) - пептид, который синтезируется и хранится в виде прогормона в кардиоцитах. Основной фактор, регулирующий секрецию ПНФ, - увеличение артериального давления. Основные клетки-мишени ПНФ - почки, надпочечники, периферические артерии. Рецептор ПНФ плазматической мембраны является каталитическим рецептором, обладающим активностью гуанилатциклазы. В результате

Рис. 11.20. Эффекты действия ПНФ:

1 - ингибирует выделение ренина; 2 - ингибирует секрецию альдостерона; 3 - ингибирует секрецию АДГ; 4 - вызывает релаксацию сосудов

связывания ПНФ с рецептором гуанилатциклазная активность рецептора возрастает и происходит образование из ГТФ циклического ГМФ. В результате действия ПНФ ингибируется образование и секреция ренина и альдостерона. Суммарным эффектом действия ПНФ является увеличение экскреции Na+ и воды и понижение кровяного давления (рис. 11.20).

ПНФ обычно рассматривают как физиологический антагонист ангиотензина II, так как он вызывает расширение сосудов и потерю соли и воды.