Тема 12. 3. Биотрансформация лекарств

Действие на организм большинства лекарств должно быть строго дозировано и прекращается через определенное время после их приема. Прекращение действия может быть результатом выведения лекарства из организма в неизменном виде (что характерно для гидрофильных соединений) или лекарственные препараты подвергаются химической модификации (биотрансформации) и в виде продуктов экскретируются из организма.

Результатом биотрансформации лекарственных веществ являются:

1) инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности _(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.);

2) повышение активности лекарственных веществ (бутадион, метилдофа, норморфин, ловастатин и др.);

3) появление метаболитов, оказывающих токсическое действие на организм (фенацетин, сульфаниламиды).

Инактивация лекарственных веществ часто происходит в два этапа.

Первый этап - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы эндоплазматического ретикулума (микросомального окисления) (рис. 12.7).

Второй этап - конъюгация (связывание) лекарственных веществ (как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов).

Конъюгация может происходить с глицином, ацетатом, глюкуронатом, сульфатом, глутатионом и др.

Глицин может присоединяться по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота по ОН-группе, а ацетильный остаток ацетил-КоА по NН₂-группе.

Рис. 12.7. Варианты химических модификаций:

а - окисление RH ROH; б - восстановление нитросоединений RNO₂ RNH₂; в - гидролиз

Реакции конъюгации катализируют соответствующие ферменты класса трансфераз (рис. 12.8).

Дозы некоторых лекарств при систематическом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется. Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов монооксигенезной системы и реакций конъюгации.

Рис. 12.8. Конъюгация УДФГК с салициловой кислотой

Это обстоятельство лежит в основе привыкания к лекарственным препаратам и некоторым ядам. Кроме того, особое значение имеет широкая субстратная специфичность ферментов системы обезвреживания. В настоящее время известно несколько тысяч соединений, которые могут модифицироваться в организме при участии этой системы.

ТЕМА 12.4. МЕТАБОЛИЗМ И ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ

ЭТАНОЛА

Этанол может синтезироваться в организме человека или поступает с пищей. Эндогенный этиловый спирт содержится в крови в концентрации 0,0004 до 0,001 г/л. Источниками этанола являются:

• превращение глюкозы: Глюкоза Пируват →Ацетальдегид →Этанол;

• спиртовое брожение углеводов микрофлорой кишечника и дыхательных путей.

Источником экзогенного этанола для человека служат спиртные напитки и даже некоторые пищевые продукты (соки, кефир, хлеб). Экзогенный этанол быстро всасывается в желудке (20-30%) и в тонком кишечнике (70-80%), достигая через 30-60 минут максимальной концентрации в крови. Метаболизм (окисление) этанола начинается уже в слизистой оболочке рта и продолжается во многих органах, но главным образом в печени (до 70-95% окисляемого этанола).

Возможные реакции окисления этанола и ацетальдегида представлены ниже. При малых и умеренных дозах этанол окисляется с участием NAD-зави- симых ферментов (рис. 12.9).

Рис. 12.9. Окисление этанола с участием NAD-зависимых дегидрогеназ

Уксусная кислота превращается в ацетил-КоА, который является конечным продуктом метаболизма этанола. Ацетил-КоА окисляется в цитратном цикле до СО₂, а при его избытке у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, используется в печени для синтеза жирных кислот, жира и холестерина. Около 10% экзогенного этанола выводится в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, мочой, потом.

Биологические эффекты этанола неспецифичны и многогранны: физико-химические, мембранотропные, метаболические, наркотические, токсические и канцерогенные. Этанол как амфифильное вещество усиливает

проницаемость гематоэнцефалического барьера для других веществ, проникает в мозг, нарушает структуру и функции мембран и вызывает изменение метаболизма практически во всех органах. Однако еще более выраженное токсическое действие оказывает продукт метаболизма этанола - ацетальдегид.

Ацетальдегид способен взаимодействовать с функциональными группами (NH₂, SH, ОН) белков, ферментов, рецепторов, глутатиона, нарушая их функции, что может вызывать рак полости рта, глотки и мочевых путей. Ацетальдегид ингибирует NADH-дегидрогеназу и снижает способность гемоглобина переносить кислород, что приводит к нарушению энергетического обмена и синтеза АТФ. При хроническом алкоголизме ацетальдегид вступает в реакции с дофамином и серотонином, образуя алкогольные опиоиды, реагирующие с опиатными рецепторами и являющиеся факторами развития алкогольной эйфории и влечения к алкоголю. Один из таких опиоидов выделяется с мочой и служит клинико-биохимическим маркером систематического употребления алкоголя.

При употреблении больших количеств этанола (для барбитуратов есть свой Р450) индуцируется особая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), в которой главную роль играет цитохром Р450 II Е1 - один из изоферментов цитохрома Р450. В этой ситуации окисление этанола происходит следующим образом:

Ацетальдегид далее окисляется ацетальдегиддегидрогеназой (кофермент FAD).

Кроме того, цитохром P450 II E1 катализирует образование активных (токсических) форм кислорода, которые стимулируют перекисное окисление липидов и вызывают повреждения мембран многих органов.

Цитохром Р450 II E, как и другие цитохромы Р450, не обладает абсолютной специфичностью и может с меньшей скоростью катализировать реакции с другими веществами, в том числе лекарствами, вызывая их биотрансформацию. У лиц, страдающих алкоголизмом, этанол увеличивает активность «своего» цитохрома P450 по отношению к этанолу путем индукции. И поэтому из-за относительной специфичности этого фермента биотрансформация лекарственных веществ протекает также более активно и эффективность действия принимаемых препаратов снижается. В результате окисления этанола и ацетальдегида алкогольдегидрогеназой и ацетальдегиддегидрогеназой, повышается содержание NADH который вызывает разнообразные метаболические эффекты: лактоацидоз, угнетение глюконеогенеза, гипогликемию, снижение активности ферментов цитратного цикла и нарушение энергетического обмена.

Последствием воздействия этанола и ацетальдегида являются нарушения обмена белков, липидов, углеводов, биогенных аминов, нейропептидов, а также заболевания внутренних органов (висцеральный алкоголизм) и поражение нервной системы с формированием алкогольной зависимости и алкогольной толерантности к этанолу.