Регуляция обмена кальция и фосфора

В организме взрослого человека содержится около 1,2 кг кальция. Соли кальция образуют минеральный компонент костей (99% всего кальция организма, 87% фосфора). Кальций в костях находится в форме минерала гидроксиапатита Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂. Кальций присутствует в организме также в виде ионов Са²⁺, растворенных в жидкостях или соединенных с белками жидкостей и тканей. Между этими двумя фондами происходит постоянный обмен кальцием.

Ионы Са²⁺ являются кофакторами многих ферментов, вместе с белками-модуляторами служат посредником в передаче сигналов. Кальций участвует в секреции, оплодотворении, мембранной проницаемости, свертывании крови, мышечном сокращении.

В среднем взрослый мужчина потребляет 900-1000 мг кальция в день, взрослая женщина - 600-700 мг, из которых в пищеварительном тракте всасывается до 20-40 %. Значительная часть попавшего с пищей кальция проходит через кишечник и покидает организм вместе с калом. Элиминация кальция из организма происходит преимущественно с мочой. В норме в организме сохраняется устойчивое равновесие кальция.

Всасывание кальция в кишечнике осуществляется за счет активного транспорта против электрохимического градиента, за счет пассивной диффузии. Через клеточную мембрану кальций переносится при помощи зависимого от витамина Д кальцийсвязывающего белка (КСБ). Всасывание кальция в кишечнике в норме определяется не его поступлением с пищей, а гормональной регуляцией системы активного транспорта. Почки участвуют в обмене кальция посредством фильтрации и реабсорбции.

Обмен кальция тесно связан с обменом фосфорной кислоты, образующей с кальцием плохо растворимые соли: фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат.

Общий фосфат взрослого мужчины массой 70 кг составляет около 700 г, из которых ~ 85% находится в костях и зубах, ~ 14% содержится внутри клеток в органической форме как компонент АТФ и фосфолипидов. Во внеклеточных жидкостях фосфат находится в форме фосфолипидов (около 70%) и неорганического фосфата. В плазме крови фосфаты представлены в виде свободных ионов (80%) либо связаны с белками. Одной из основных функций неорганического фосфата в организме является буферная функция.

Средний статистически взрослый человек ежедневно потребляет 800-1200 мг фосфора, из которых около 80% абсорбируется в кишечнике, и такое же количество экскретируется почками. Основные механизмы транспорта фосфатов в кишечнике: активный натрий-зависимый транспорт; пассивный транспорт по градиенту концентрации. Степень адаптации всасывания фосфатов в кишечнике к изменению потребления фосфатов мала, и поэтому кишечник играет небольшую роль в гомеостазе фосфатов.

Почки играют главную роль в гомеостатической регуляции баланса фосфатов во всем организме. Поступление фосфата в клетку проксимального канальца осуществляется посредством Na/P_i- котранспортеров.

Фосфат может связывать свободный ионизированный кальций; поэтому, если уровень плазменного неорганического фосфата увеличивается, содержание кальция уменьшается.

Концентрация ионов Са²⁺ в межклеточной жидкости и крови равна 9-11 мг/дл. Половина из них – ионы Са²⁺ в растворенном состоянии, другая половина – в соединении с альбумином. Во внутриклеточной жидкости концентрация кальция в тысячи раз меньше. Разность концентраций создается главным образом Са-АТФазой при участии системы ионных каналов. Концентрация Са²⁺ в крови и межклеточной жидкости регулируется гормонами, в основном паратгормоном, кальцитонином и кальцитриолом.

Паратгормон – это пептидный гормон, образующийся в паращитовидных железах. Содержит 84 аминокислотных остатка. Биологическая активность паратгормона (ПТГ) определяется только первыми 32-34 аминокислотами (считая от N-окончания пептида). Это наиболее важный регулятор гомеостаза кальция.

Основными органами-мишенями пapaтгормона являются кости и почки. Мембраны клеток этих органов содержат специфические рецепторы паратгормона. ПТГ-рецепторы обнаружены также в легких, сердечно-сосудистой системе, коже, эритроцитах и т.д.

Выявлены 2 основных механизма действия паратгормона: активация системы аденилатциклаза - циклический АМФ - протеинкиназа А и системы фосфатидилинозитол - протеинкиназа С.

В костях активация аденилатциклазы стимулирует метаболическую активность остеокластов, начинается резорбция кости и поступление Са²⁺ и фосфатов в кровь. В почках паратгормон увеличивает реабсорбцию Са²⁺ и увеличивает экскрецию почечных фосфатов. ПТГ также стимулирует экспрессию генов и увеличивает производство нескольких местных белковых факторов и простагландинов.

Синтез и секреция ПТГ стимулируются при снижении концентрации Са²⁺ в крови. Восстановление нормальной концентрации Са²⁺ в крови приводит к прекращению синтеза и секреции гормона. В паратиреоидных клетках обнаружены специфические кальциевые рецепторы. Они обеспечивают чувствительность паращитовидных желез к изменениям сывороточной концентрации кальция, что ведет к изменениям секреции ПТГ. В почках Са-рецептор является важным регулятором экскреции кальция с мочой.

Витамин D₃ является предшественником вещества, функционирующего как стероидный гормон – кальцитриола. Образование кальцитриола стимулируется преимущественно ПТГ и гипофосфатемией. Превращение витамина D в кальцитриол происходит с участием печени и почек. Специфические гидроксилазы, которые катализируют эти реакции, активируются паратгормоном.

Синтезированный в почках 1,25(OH)₂ D₃ витамин D-связывающим белком переносится к клеткам-мишеням, где реагирует с ядерным рецептором. Органы-мишени кальцитриола – тонкий кишечник и кости. В тонком кишечнике гормон стимулирует всасывание кальция и фосфатов, в костях – мобилизацию кальция. Кальцитриол активирует гены, контролирующие синтез определенных белков, например, кальцийсвязывающего белка, участвующего во всасывании кальция. Кальцитриол может также стимулировать реабсорбцию кальция (и фосфата) в канальцах почек.

Т. о., паратгормон и витамин D₃ - синергисты в отношении мобилизации кальция из костей и повышения его концентрации в крови.

При недостатке витамина D у детей развивается рахит. Происходит снижение поступления кальция в кровь, нарушение минерализации растущих костей. Недостаточное обызвествление кости приводит к различным деформациям скелета – искривление голеней, «четки» на ребрах, «птичья грудь» и др. Рахит обычно излечивается витамином D. Однако есть формы рахита, связанные с нарушением превращения витамина D₃ в организме в кальцитриол. В данном случае введение витамина D неэффективно.

Продолжительное поступление избыточного количества витамина D (в несколько раз больше нормы) приводит к деминерализации костей, к повышению концентрации кальция в крови. Параллельно интенсивно всасывается кальций из кишечника – это приводит к общей гиперкальциемии, отложению кальция в мягких тканях, образованию камней в мочевых путях.

Кальцитонин – пептидный гормон, синтезирующийся в С-клетках паращитовидных и щитовидной желез. Содержит 32 аминокислотных остатка. Секреция кальцитонина (КТ) увеличивается при возрастании содержания кальция в крови. Эффекты КТ обусловлены его воздействием на специфические кальцитониновые рецепторы и противоположны эффектам ПТГ. Основной орган-мишень для кальцитонина - кости, где он подавляет мобилизацию кальция. КТ снижает концентрацию Са в сыворотке. Общий вклад кальцитонина в гомеостаз кальция очень мал по сравнению с ролью ПТГ и витамина D.

Другие системные гормоны также оказывают влияние на скелет, особенно соматотропин, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы и половые гормоны. Некоторые факторы имеют местные эффекты, например, простагландины, цитокины.

Изменение концентрации кальция во внеклеточной жидкости приводит к изменению его концентрации внутри клеток. В результате изменяются трансмембранные градиенты концентраций Са²⁺, нарушается функционирование кальциевого насоса, кальций-зависимых ферментов, ряда регуляторных систем.

Гипокальциемия – понижение содержания кальция в крови. Она может быть следствием нарушения всасывания кальция в кишечнике, например, при гиповитаминозе D, при высоком содержании в пище соединений, связывающих кальций (например, оксалата). Тяжелая гипокальциемия встречается редко. Наиболее частая ее причина – гипопаратиреоз, вызванный повреждением паращитовидных желез при операциях на щитовидной железе.

При гипокальциемии наблюдаются судороги, гиперрефлексы, спазмы гортани вследствие снижения порога возбуждения нервных и мышечных клеток.

Гиперкальциемия – повышение содержания кальция в крови. Чаще всего ее причиной бывает гиперпаратиреоз как результат опухоли паращитовидных желез; передозировка витамина D.

Характерные симптомы гиперкальциемии – кальцификация мягких тканей и образование камней в мочевых путях. Снижается нервно-мышечная возбудимость; наступает расстройство нервных функций – психозы, ступор и даже кома.

Контрольные вопросы

1. Охарактеризуйте метаболизм кальция и фосфора в организме.

2. Какие гормоны участвуют в регуляции фосфорно-кальциевого обмена?

3. Какой вид рецепции преобладает у гормонов, регулирующих фосфорно-кальциевой обмен?

4. Как происходит превращение витамина D в кальцитриол?

5. Перечислите симптомы, наблюдающиеся при гипо- и гиперкальциемии.

6. Что может быть причиной изменения концентрации кальция в крови?

7. Какие органы играют важную роль в метаболизме кальция и фосфора?

БИОХИМИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

Костная ткань – разновидность соединительной ткани, характеризующаеся большой твердостью и механической прочностью. Костная ткань, как и другие виды соединительной ткани, состоит из клеток и внеклеточного вещества. Внеклеточное вещество в своей основе содержит органическую матрицу, структурированную минеральной фазой. Костная ткань образует костные пластинки. В зависимости от плотности и расположения пластинок различают компактное и губчатое костное вещество. В костной ткани представлены три основных вида клеток – остеобласты, остеокласты и остеоциты.

Остеобласт –клетка костной ткани, участвующая в образовании межклеточного вещества. В остеобластах присутствуют мощный аппарат белкового синтеза и сильно развитый эндоплазматический ретикулум. В остеобластах синтезируются органические вещества костного матрикса - проколлаген, гликозаминогликаны, белковые компоненты протеогликанов, ферменты и др.

Остеоцит – зрелая отростчатая клетка костной ткани, обеспечивающая целостность костного матрикса, участвующая в регуляции его гомеостаза и вырабатывающая некоторые компоненты межклеточного вещества. Остеоциты образуются из остеобластов при формировании костной ткани.

Остеокласт – гигантская многоядерная клетка костной ткани, осуществляющая резорбцию костной ткани: рассасывание межклеточного вещества, деминерализацию хрящей и т.д. В остеокластах содержится много лизосом и митохондрий. Но у них слабо развит эндоплазматический ретикулум и имеется небольшое число рибосом, следовательно, синтез РНК и осуществляется незначительно.