Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки рассматривает­ся с точки зрения «весов», на одной чаше которых располагаются факторы агрессии, а на другой факторы защиты слизистой. Ниже приводятся лишь те факторы, которые имек>т значение для формирования язвенной болезни, как болезни адаптации.

• Катехоламины —► возбуждение а-адренорецепторов сосудов стенки желудка и две­надцатиперстной кишки —> спазм сосудов —» нарушение питание стенки желудку, торможение регенерации слизистой.

• Пермиссивное действие глюкокортикоидов на эффект катехоламинов.

• Глюкокортикоиды —> торможение синтеза структурных белков и белков ферментов (за исключением ферментов глюконеогенеза) —> торможение регенерации слизи­стой.

• Глюкокортикоиды —► угнетение воспалительной реакции, в том числе фагоцитоза (что нарушает удаление НеНсоЪахДег Ру1оп) и фазу пролиферации (восстановление язвенного дефекта).

Ишемическая болезнь сердца. Данная патология как болезнь адаптации форми­руется в основном в пожилом и связана с изменением соотношения адренорецепторов в коронарных артериях. Сосуды сердца в норме содержат а- и [3-адренорецепторы, посколь­ку последние существенно преобладают, нормальной реакцией сосудов, питающих мио­кард, на действие катехоламинов является их джатация. По мере старения организма, атеросклеротического повреждения сосудов, описанное соотношение меняется в пользу а.-адренорецепторов, катехоламиновая стимуляция которых приводит к сужению сосудов и ограничению притока крови к миокарду (ишемии). Стрессогенный гиперкортизолизм потенцирует эффекты катехоламиноыв.

Гипертоническая болезнь. Величина артериального давления зависит от объема циркулирующей крови, объема сосудистого русла и работы сердца. Стрессиндуцирован-ная гипертензия может быть объяснена следующими эффектами гормонов стресс-реализующих систем:

• Катехоламины -» возбуждение а-адренорецепторов капсулы селезенки -» выброс эритроцитов из депо —► Т объема циркулирующей крови.

• Катехоламины -> возбуждение а-адренорецепторов сосудов внутренних органов -> спазм сосудов —» | объема сосудистого русла.

• Катехоламины -» возбуждение а-адренорецепторов сосудов внутренних органов, в т.ч. почек -» ишемия почек —► включение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы -+ образование ангиотензина II -» спазм сосудов —► I объема сосудистого русла.

• Катехоламины —> возбуждение а-адренорецепторов сосудов внутренних органов, в тл. почек —► ишемия почек —» включение ренин-ангаотензин-альдостероновой системы —> выброс альдостерона —» усиление реабсорбции воды —► Т объема цир­кулирующей крови.

• Катехоламины —> возбуждение Р-адренорецепторов миокарда -~> усиление работы сердца.

• Пермиссивное действие глюкокортикоидов на эффект катехоламинов. Кахексия (исхудание) обусловлена катаболическими эффектами всех гормонов

стресс-реакции (катехоламины, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны).

Сахарный диабет. Стойкая гипергликемия при стрессе возникает вследствие ак­тивного распада гликогена и торможения его синтеза под влиянием катехоламинов; глю-конеогенеза, пермиссивного действия на эффекты катехоламинов и [ проницаемости кле­точных мембран для глюкозы под влиянием глюкокортикоидов. Кроме того, нарушается синтез инсулина в поджелудочной железе вследствие ее ишемии и катаболических эффек­тов глюкокортикоидов.

Иммунодефициты возникают преимущестенно вследствие гиперкортизолизма (глюкокортикоиды способствуют снижению синтеза белков-антител, угнетению фагоци­тоза).

Опухоли, как проявление дистресса, являются следствием формирования иммуно-дефицитного состояния.

Импотенция и гипоганадизм при дистрессе формируется по принципу обратной связи. Избыток АКТГ способствует увеличению продукции андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников, что тормозит выработку гонадолиберинов в гипоталамусе и гонадо-тропных гормонов в гипофизе - лютёинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ). ФСГ у мужчин стимулирует созревание сперматозоидов, ЛГ - дифференциацию интерстициальной ткани яичек и выработку яичками андрогенов (последние отвечают за половое поведение, увеличение полового члена и яичек). Длительное отсутствие стимуля­ции яичек со стороны ЛГ приводит к гипотрофии или даже атрофии этих желез.

Аналогичный механизм лежит в основе формирования аменореи у женщин.

Гипертиреоз является следствием повышенной продукции тиреотропного гормона и стимуляции им выработки тиреоидных гормонов в щитовидной железе.

Ятрогенные осложнения вследствие использования аналогов стресс-реализующих гормонов:

1. Применение аналогов адреналина может вызвать осложнения, связанных со значительным подъемом артериального давдения (инсульты, инфаркты миокарда), нару­шением работы сердца (аритмии), кишечника (атонии), изменением работы печени (ги­пергликемии), жировой ткани (исхудание, атеросклероз).

2. Катаболическое действие глюкокортикоидов при неразумном применении мо­жет обернуться ятрогенным сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и двенадца­типерстной кишки, ожирением.

3. Прекращение глюкокортикоидной терапии (одномоментная отмена препарата на фоне предшествующей длительной терапии) сопровождается развитием синдрома от­мены, характеризующегося клиникой острой надпочечниковой недостаточности.

4. Необоснованное применение анаболических стероидных препаратов (аналогов тестостерона) для ускоренной адаптации к повышенной физической нагрузке опасно воз­никновением по механизму обратной связи гипогонадизма.

2.3. Врожденные и наследственные заболевания.

/. Понятие врожденных и наследственных заболеваний. Генокопии и Фенокопии, Мультифакториальные болезни.

Врожденные заболевания - заболевания, возникающие внутриутробно (пренаталь-но), в период родов (интернатально) и существующие к моменту рождения. Врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными.

Наследственные заболевания обязательно сопровождаются поражением генетиче­ского аппарата, передаются по наследству. Большая часть наследственных заболеваний проявляется сразу после рождения и является врожденной патологией. Некоторые наслед­ственные заболевания невозможно диагностировать на момент рождения - наследствен­ные неврожденные.

Фенокопия - ненаследственное изменение фенотипа организма, вызванное факто­рами окружающей среды и копирующее проявление какого-либо известного наследствен­ного изменения (заболевания). Причиной фенокопии служит нарушение обычного хода индивидуального развития без изменения генотипа.

Генокопия - возникновение сходных фенотипических признаков (заболеваний) под воздействием генов, расположенных в различных участках хромосомы или в различных хромосомах, т.е. заболевание предопределяется разными генами. Например, слепота мо­жет быть связана с генетическим поражением и сетчатки и хрусталика, которые контро­лируются различными генами. Существует несколько генокопий синдрома Дауна.

Среди наследственных болезней выделяют болезни с наследственной предраспо­ложенностью (мультифакториальные). Наследственная предрасположенность подразу­мевает, что болезнь не детерминируется жестко генетическим аппаратом, но по наследст­ву передаются некие свойства и особенности организма, его органов и систем, которые предрасполагают к возникновению определенных болезней (атеросклероз, гипертониче­ская болезнь, сахарный диабет, опухоли и др.). В основе мультифакториальных болезней лежит полигенное наследование, когда многие пары генов суммируют свое влияние (ад­дитивное действие)

Основные понятия генетики:

Кариотип - набор хромосом. Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом (соматические) и две половые хромосомы, по одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя (46 XV - мужчина, 46 XX - женщина). Поло­вые хромосомы - это пара X хромосом у женщин и X и У хромосомы у мужчин.

Диплоидный набор хромосом в соматических клетках (образуется при митозе).

Гаплоидный набор хромосом в половых клетках - гаметах (образуется при мейозе).

Ген - участок ДНК отвечает за синтез белка.

Генотип (кариотип) - совокупностей особенностей хромосомного набора индиви­дуума.

Фенотип - совокупность проявившихся признаков организма при его взаимодей­ствии со средой.

Аллели - контролируют альтернативные варианты одного и того же признака. Ор­ганизм который имеет два одинаковых аллеля одного гена (ВВ или вв) - гомозиготен, раз­ные аллели (Вв) - гетерозиготен.

Наследственная изменчивость бывает двух видов: комбинативная - перетасовка неизменных генов; мутационная - изменение генотипа, со скочкообразным изменени­ем признаков.

Плейотропизм гена - 1 ген отвечает за разные признаки (синдром Марфана у Па­ганини - арахнодактилия, катаракта, аномалии скелета, пороки сердца). _

Пенетрантность - проявляемость, вероятность проявления признака, закодиро­ванных геном (частота, с которой аномальный ген проявляется себя клинически в виде болезни).

Экспрессивность - степень проявления признака (степень выраженности клини­ческих проявлений аномального гена у различных индивидуумов).

Сибсы - дети одной родительской пары.

Пробанд - лицо, через которое регистрируется вся семья (обычно впервые обра­тившийся из описываемой семьи).

Не весь генетический материал локализован в хромосомах. Существует митохонд-риальный геном (мтДНК) - небольшая кольцевая молекула, содержит 13 генов, кодирует синтез цитохром-оксидаз, АТФаз и др.

//. Тератогены. Классификация врожденных заболеваний в зависимости от соона возникновения. Тератогенное действие лекарств. Тератогенные факторы (тератогены) - факторы, вызывающие пороки развития (от греч. 1ега1оз - уродство).

Врожденные заболевания подразделяются в зависимости от срока возникновения.

1) период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения (в этот период возможно возникновение патологии гамет - гаметопа- тии);

2) период киматогенеза (от греч. куета - зародыш) соответствует периоду от оплодо­творения до родов. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии. В нем различают три периода:

 

• бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта (в этот период возможно возникновение бластопатии);

• эмбриогенез - период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион (в этот период возможно возникновение эмбрио-опатии);

• фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференци-ровка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода (в этот период возможно возникновение фетопатгш). Фетогенез в свою очередь делится на

 

• ранний фетальный период (76-180 день беременности) - возможно возник­новение болезней раннего фетогенеза;

• поздний фетальный период (181-280 де;нь беременности) - возможно воз­никновение болезней позднего фетогенеза.

Критические периоды эмбриогенеза человека представлены в таблице 2.3.1.

Таблица 2.3.1. Критические периоды эмбриогенеза человека, в неделях (Мур, 1973)

Наиболее изученными причинами киматопатии являются следующие: Ионизирующее излучение: кроме прямого воздействия на ДНК и генетический аппарат клетки, ионизирующая радиация обладает прямым токсическим эффектом на клетки развивающегося плода и является причиной многих врожденных аномалии в ре­зультате воздействия ее в период беременности;

Тератогенные вирусные инфекции: вирус краснухи является наиболее сильным тератогенным вирусом и служит причиной большого количества врожденных дефектов.

Трансплацентарное инфицирование плода вирусом во время первого триместра беремен­ности, приводит к развитию большого количества врожденных аномалий. Вирус краснухи нарушает синтез белков ъ тканевых культурах. Синдром краснухи объединяет триаду врожденных аномалий: пороки сердца, глухоту и катаракту. Также были описаны случаи микроцефалии, умственной отсталости и микроофтальмии. Тератогенный эффект других вирусных инфекций дискутируется. Имеются сообщения о тератогенном действии виру-сов гриппа, паротита (свинки) и ветряной оспы.

Тератогенное действие лекарств. Нельзя однозначно сказать, в каком периоде внутриутробного развития фармакотерапия может привести к более тяжелым последст­виям. Наиболее масштабными по последствиям обычно являются повреждения, получен­ные в периоды бласто- и эмбриогенеза, хотя в некоторых случаях даже нарушения в пе­риоде фетогенеза могут быть несовместимыми с жизнью. В период фетогенеза для защи­ты плода, в том числе от лекарств - ксенобиотиков возникает дополнительный защитный барьер - плацента.

Во время беременности необходимо по возможности исключить прием лекарств любого типа, за исключением случаев, когда это необходимо для спасения жизни матери или плода. Нет лекарств, которые могут быть признаны полностью безопасными, осо­бенно во время ранних сроков беременности. Несмотря на то, что все применяемые лекар­ства, проходят испытания на беременных животных, безопасность их для людей может быть установлена только после моголетнего их использования, как это случилось в США при использовании талидомида и диэтилстильбэстрола.

Талидомид является слабым седативным препаратом, который широко использовался в Европе в 60-х годах, пока не появились эпидемиологические доказательства того, что он является причиной определен­ных нарушений развития плода (фокомелии) при использовании его во время беременности, В результате нарушения развития конечностей ноги и руки ребенка напоминают ласты моржа - короткие культи конеч­ностей, близко расположенные к туловищу.

Диэтилстшъбэстрол является синтетическим эстрогеном, который широко использовался в 50-х годах для лечения угрожающего аборта. У дочерей женщин, принимавших диэтилстильбэстрол, часто раз­вивались эпителиальные аномалии влагалища, включая увеличение количества слизистых желез (вагиналь­ный аденоз), в более тяжелых случаях - светлоклеточную аденокарциному.

Главным условием формирования будущего организма является, прежде всего, нормальная закладка и оптимальное протекание биосинтетических процессов, размно­жения клеток и нормальное функционирование сформировавшихся органов.

Для биосинтетических процессов нужны строительные материалы и достаточное количество энергии АТФ, для получения которой, в свою очередь, требуются субстраты окисления, кислород и ферменты (включая витамины и микроэлементы).

Опасность представляют все препараты, прямо блокирующие биосинтез белка (например, большинство антибиотиков), либо косвенно препятствующие биосинтезу (например, глюкокортикоидные препараты, не только прямо блокирующие биосинтез многих белков, но также переводящие глюкогенные аминокислоты в глюкозу в Ходе тлю-конеогенеза и лишающие процесс биосинтеза главного строительного материала).

Крайне опасны препараты, ограничивающие митотическую активность клетки (все группы противоопухолевых препаратов, так называемые цитостатики).

Биосинтётичесие процессы будут блокированы и в случае дефицита АТФ - при назначении препаратов, блокирующих на разных стадиях тканевое дыхание, включая ра­зобщители окисления и фосфорилирования (многие представители упомянутых выше хи-миотерапевтических средств, аналоги гормонов щитовидной железы или препараты, на­оборот, нарушающие синтез этих гормонов).

Косвенно нарушать снабжение плода аминокислотами, витаминами и глюкозой способны средства, понижающие аппетит (анорексики). Опасны препараты, нарушаю­щие снабжение плода глюкозой (гипогликемические) или блокирующие перенос гемогло­бином кислорода (метгемоглобинобразователи типа жаропонижающих ■- производных анилина).

Вероятность тератогенного действия лекарственных веществ может повыситься при совместном применении их с гепатотоксичными препаратами, поскольку будут нарушаться детоксикационные механизмы.

///. Механизм формирования патологии у плода при курении беременной женщины.

Никотин, монооксид углерода (СО) и другие токсичные компоненты табачного дыма легко проникают в плаценту, снижая поступление кислорода к плоду, а также влияя на структуру и функционирование пуповины и плаценты. Никотин оказывает прямое воздействие на сердечный ритм. Эффекты никотина в данном случае обусловлены его возбуждающим действием на Н-холинорецепторами клеток мозгового вещества надпо­чечников, что стимулирует выброс катехоламинов. Адреналин и норадреналин, возбуждая (3-адренорецепторы миокарда, способствуют увеличению силы и частоты сердечных со­кращений, а стимуляция ос-адренорецепторов сосудов пуповины и плаценты, а также внутренних органов плода ограничивает приток богатой кислородом крови к тканям пло­да. Возбуждение (3-адренорецепторов жировой ткани стимулирует ее распад, следователь­но, возможно развитие гипотрофии плода.

Монооксид углерода (СО) обладает очень высоким сродством к гемоглобину (в 300 большим, чем О2), Поэтому способен необратимо связываться с гемоглобином, образуя лишенный способности транспортировать и отдавать кислород комплекс - карбоксиге-моглобин (НЬСО). Следствием чего является формирование гемической гипоксии.

Целый ряд проникающих через плаценту компонентов табачного дыма являются известными канцерогенами (например, 5-бензпирен).

У курящих беременных значительно чаще происходят самопроизвольные аборты и осложнения беременности и родов; на 20-50% выше риск смерти плода и младенца. Мате­ринское курение может способствовать возникновению респираторных и онкологических заболеваний у ребенка, задержке нервно-психического и физического развития/Новорож­денные курящих матерей имеют "симптомы отмены никотина".

IV. Механизм Формирования патологии у плода при алкоголизме бере­менной женщины.

Алкоголь проходит через плаценту и попадает в организм плода. Вреден и сам спирт (этанол), и продукты его распада (ацетальдегид).

Спирт может вызывать спазм сосудов плаценты и пуповины, что приводит к ки­слородному голоданию плода.

Ацетальдегид: снижает уровень цинка в плодовых клетках, что нарушает их рост и развитие; обладает мутагенным эффектом; обусловливает дефицит витаминов. В итоге страдают многие органы и системы плода, но более всего - центральная нервная систе­ма.

Употребление алкоголя женщиной во время беременности значительно повышает риск невынашивания, мертворождения, рождения детей с синдром алкогольной фетопа-тии (аномалии развития сердца, наружных половых органов, нарушение функции цен­тральной нервной системы, низкая масса тела при рождении, нарушения строения позво­ночника, включая зрта Ъфс1а_ь отставание ребенка в физическом и умственном развитии). Последствия алкогольного поражения плода необратимы и практически не поддаются лечению.

Характер последствий алкогольного воздействия на плод зависит от очень многих причин. Безусловно, важнейшую роль играют количество спиртных напитков и частота их употребления. Ежедневный прием беременной 30 граммов спирта (других алкогольных напитков в пересчете на спирт), сопровождается высоким риском синдрома алкоголь­ной фетопатии у будущего ребенка. Однако нередко этот синдром встречается у детей,

матери которых употребляли 3-5 граммов спирта ежедневно! Единой безопасной для всех дозы не существует!

V. Методы изучения наследственных болезней.

Клинико-генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной на­следственной болезни на протяжении возможно большего числа поколений родственни­ков пациента.

Признаками наследственных болезней, установленных с помощью «родословных», являются:

1) обнаружение болезни «по вертикали»: из поколения в поколение беспрерывно (при доминантном типе наследования) или с некоторыми перерывами (при рецессивном типе наследования);

2) менделевские соотношения между, числом больных и здоровых сибсов (3:1; 1:1; 1:0);

3) большая частота заболевания среди родственников, чем среди неродственников.

Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих $ разных и в одинаковых усло­виях, по анализируемому патологическому признаку.

В среднем на каждые 100 одноплодных родов приходятся одни близнецовые (мно­гоплодные); при этом однояйцевые близнецы рождаются реже, чем двуяйцевые, примерно в 3-4 раза.

О наследственной природе патологии свидетельствует высокая конкордантность по анализируемому признаку однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях, и, на­оборот, низкая конкордантность двуяйцевых близнецов, особенно живущих в одинаковых условиях. Надротив, высокая конкордантность по какому-либо патологическому признаку одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в одинаковой среде, явно говорит против на­следственного происхождения данной патологии и, наоборот, подтверждает решающее значение в ее развитии экзогенных (внешних) факторов.

Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов. Изолят - это группа людей, от 500 человек до нескольких ты­сяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется большей частотой эндогамных браков, что способствует увеличенитю количества случаев наследственных заболеваний в анализщируемой группе.

Цитологический метод - установление генетического пола при исследовании кле­ток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две X хромосомы (как у нор­мальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной X хромосомы (у нормального мужчины (ХУ) и при синдроме Шершевского-Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, ко­торые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки.

Биохимический и иммунологический методы заключаются в исследовании био­химических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болез­ней. Так, например, для диагностики фенилпировиноградной олигофрении в мозе опреде­ляют фенилпировиноградную кислоту; для диагностики серповидно-клеточной анемии (8-гемоглобиноза) исследуют наличие в крови 8-гемоглобина; для выявления иммунодефи-цитных состояний определяют содержание различных антител и популяций лимфоцитов.

Дерматоглифический метод - выявление наследственных болезней по рисунку ладоней. В настоящее время используется крайне редко

Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.). Изменение структуры и числа хро­мосом (хромосомные аберрации) является признаком наследственной природы болезни.

Молекулярно-генетический реализуется с помощью блот-гибридизации по Сау-зерну (введение флюоресцентной метки - ДНК-зонд) и амплификации (увеличении числа копий) участков ДНК при помощи ПЦР(полимеразной цепной реакции).

Метод ПЦР отличается очень высокой чувствительностью, позволяет обнаружить в пробе крайне малые концентрации ДНК. Тот же способ пригоден и для анализа следовых последовательностей РНК, для этого РНК переводят в последовательности комплемен­тарной ДНК (кДНК), используя обратную транскриптазу. Метод получил широкое ис­пользование в пренатальнои диагностике наследственных болезней, выявлении вирусных инфекций, а также в судебной медицине.

VI. Мутагены. Классификация мутаций. Обозначения, принятые для изо­бражения генеалогического дерева. Типы наследования дефектов в геноме. Мутация - скачкообразное изменение признака вследствие количественных или качественных изменений генотипа (мутагены -факторы, вызывающие мутации).

Мутации можно классифицировать, в зависимости от типа поврежденных клеток: соматические (не передаются по наследству, хотя и поражают генетический аппарат клетки) и гаметические (передаются по наследству); по степени совместимости с жизнью: летальные (сопровождаются гибелью организма внутриутробно, или сразу после рожде­ния), сублетальные (гибель наступает до периода полового созревания), гипогенитальные (сопровождаются бесплодием); по характеру изменения генотипа в соответствии с тремя уровнями организации генетического материала: генные, хромосомные, геномные и цито-плазматические.

I, Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов (участков ДНК, кодирующих синтез одного белка, одного признака);

• Моногенная - мутация в одном гене с изменением одного признака (например, аль­бинизм, короткопалость); моногенные мутации обуславливают истинные наследст­венные заболевания. Вариантом моногенной является точковая мутации - повреж­дение (замена, выпадение, вставка) одного нуклеотида в гене, ведущая к нарушению аминокислотной последовательности в белке (ферментопатии, серповидно-клеточная анемия и др.).

• Полигенные - одновременные мутации в различных генах различных хромосом, обуславливающие однбйаправленные изменения в организме, которые определяют предрасположенность к некоторым заболеваниям (см. «мультифакториальные бо­лезни»)

П. Хромосомные мутации - структурные перестройки в отдельных хромосомах.

• Делеция - это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство деле-ций детальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 хромосомы приводит к развитию синдрома Вольфа; делеция ко­роткого плеча 5 хромосомы.- синдрома кошачьего крика (сп Ли ска1) - мяуканье и звуки подобные кошачьему крику типичны для этой патологии, часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца.

• Транслокация - это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромо­сому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраня­ется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. У таких людей могут формироваться аномальные гаметы.

• Дупликация - удвоение участка хромосомы.

• Инверсии ^- поворот участка хромосомы на 180°.

III. Геномные мутации - изменения числа хромосом в наборе, не сопровождаемые изменением их структуры. Число хромосом при этом меняется некратно - формируется анеуплоидный набор хромосом. Кратное изменение числа хромосом {полиплоидия) несо­вместимо с жизнью.

1. Моносомии - уменьшение количества хромосом.

• Синдром Шерешевского-Тернера (яичниковая диегенезия) - моносомия поло­
вых хромосом, встречается довольно часто. Отсутствует одна Х-хромосома (45,
ХО). В некоторых случаях вторая Х-хромосома присутствует, но в ней выявляются
тяжелые нарушения (изохромосома, частичная делеция и др.). Потеря второй X-
хромосомы обычно приводит к гибели плода.

У выживших детей наблюдается лимфэдема шеи, которая присутствует и у взрос­лых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца, низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии У-хромосомы) примитивные половые же­лезы развиваются как яичники. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживают­ся примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстрогенов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменоррея) и слабым развитием женских вторич­ных половых признаков. Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в со-скобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе карио-типа,

• Аутосомные моносомии обычно летальны, поскольку теряется огромное количе­
ство генетического материала.

2. Триосомии - увеличение количества хромосом на одну.

• Синдром Кляйнфельтера (тестикулярная диегенезия) - трисомия половых
хромосом - встречается довольно часто. Проявляется наличием лишней Х~
хромосомы (47, XXV), реже больные с синдромом Кляйнфельтера могут иметь две
и более лишних Х-хромосом (48, XXXV или 49, ХХХХУ). Формируется мужской
фенотип.

До пубертатного периода никаких клинических проявлений не наблюдается. Лиш­няя Х-хромосома нарушает нормальное развитие яичек в пубертатном периоде неизвест­ным способом. Яички остаются маленькими и не продуцируют сперматозоиды, больные обычно бесплодны. Уровень тестостерона в крови низкий, что приводит к нарушению развития вторичных половых признаков. У больных имеется склонность к высокому росту (тестостерон ускоряет окостенение эпифизов) и евнухоидный внешний вид с высоким го­лосом, маленьким пенисом и ростом волос по женскому типу. Также иногда наблюдается гинекомастия. Иногда наблюдается снижение интеллекта. Диагноз синдрома Кляйнфель­тера может быть установлен при нахождении телец Барра в соскобах буккального эпите­лия у лиц, имеющих мужской фенотип или при анализе кариотипа.

• Синдром XXX ("суперженщины") - присутствие третьей Х-хромосомы у жен­щин. Большинство пациентов являются фенотипически здоровыми. У некоторых наблюдаются нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодо­витости).

• Синдром ХУУ - присутствие лишней У-хромосомы у мужчин. Большинство паци­ентов не имеют признаков какой-либо патологии. У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии.

• Синдром Дауна является наиболее частым аутосомным нарушением. Он возника­ет в результате наличия третьей 21 хромосомы, что приводит к развитию характер­ных клинических проявлений.

Дети имеют специфический косой разрез глаз с уплощенным профилем, косогла­зие, резко выраженные вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели, постоянным признаком является отставание в умственном развитии, 30% пациентов имеют врожденные пороки сердца. Наличие иммунодефицита у больных бу-

 

славливает высокую инфекционную и онкологическую (лейкозы) заболеваемость. Муж­чины с синдромом Дауна обычно бесплодны, а женщины могут рожать детей, при этом вероятность рождения здорового ребенка составляет 50%, поскольку только половина га­мет содержит лишнюю 21 хромосому.

• Синдром Эдвардса - трисомия 18 хромосомы (47ХХ/ХУ, +18) встречается редко.
Клинически он проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, со­
провождаемым характерными физическими недостатками, такими как "стопа рокера" и
сжатые в кулаки руки с перекрещивающимися пальцами. В результате тяжелых пораже­
ний дети редко выживают более года.

• Синдром Патау - трисомия 13 хромосомы (47ХХ/ХУ, +13) также встречается ред­
ко. Большинство детей умирает сразу после рождения.

Трисомия 13 хромосомы характеризуется нарушением развития подкорковых структур мозга (отсутствие обонятельных луковиц, слияние лобных долей и единствен­ный желудочек головного мозга) и срединных структур лица (расщепление губы, расщеп­ление твердого неба, дефекты носа, единственный глаз [циклоп]).

IV, Цитоплазматические (митохондриальные) мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органеллах - мито­хондриях. Некоторые варианты патологии (отдельные формы мужского бесплодия, неко­торые виды близнецовости) могут быть обусловлены этими же причинами. Патологичекие признаки передаются потомству только от матери.

В стандартной родословной используются простые условные обозначения и пра­вила (рис. 2.3.1.):

1. Мужчины всегда изображаются в виде квадратов, женщины - в виде окружно­стей.

2. Пациент, обратившийся к генетику для составления родословной - пробанд - обо­значается стрелкой.

3. Графически изображаемые связи между членами родословной бывают только трех видов: "мужья-жены", "дети-родители" и "братья-сестры".

4. Супруги, братья и сестры (в т. ч. двоюродные и троюродные) всегда изображаются на одном горизонтальном уровне (т. е. в одном поколении). Разница в возрасте не играет никакой роли.

5. Дети пробанда изображаются на горизонтальном уровне ниже пробанда, а его ро­дители - на горизонтальном уровне выше пробанда. То же самое относится к детям и родителям всех братьев и сестер пробанда.

6. Все поколения нумеруются сверху вниз римскими цифрами, а все индивидуумы в каждом поколении - слева направо арабскими цифрами. Это позволяет обозначить каждого человека личным идентификационным номером (например -111:15, что оз­начает 15-й индивидуум в третьем поколении).

Рис. 2.3 Л. Символы, используемые при составлении родословной.

Типы наследования дефектов в геноме: Аутосомно-доминантный тип.

Критерии:

• заболевание регулярно передается из поколения в поколение, т.е. прослеживается в ро­дословной по вертикали,

• риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%,

• здоровые индивиды имеют здоровых потомков,

• у больного индивида болен один из родителей,

• оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Примеры заболеваний: семейная гиперхолестеринемия, поликистоз почек (взрос­лый тип), наследственный эллиптоцитоз, наследственный сфероцитоз, болезнь Виллеб-ранда, семейный полипоз кишечника, ретинобластома, синдром Марфана, ахондроплазия (рис. 2.3.2.)

Аутосомно-рецессивный тип:

Критерии:

• родители пробанда здоровы, но аналогичное заболевание может обнаруживаться у род­ных, двоюродных, троюродных сибсов, т.е. прослеживается в родословной по горизон­тали (в одном поколении),

• у больного родителя рождаются здоровые дети,

• риск рождения больного ребенка равен 25%,

• в случае кровнородственных браков наблюдается увеличение числа больных в родо­словной.

Примеры заболеваний: серповидноклеточная анемия, недостаточность миелоперокси-дазы, фенилкетонурия, альбинизм, болезнь Вильсона-Коновалова, галактоземия, гликоге-нозы, алкаптонурия