Усиление свободнорадикального и перекисного окисления липидов

I

Повышение про­ницаемости мем­бран

Повреждение мембран клеток с их частичной или полной деструкци­ей

^

Выход из лизосом их гидролаз

I

Повреждение печеноч­ных макрофагов

I

Освобождение фактора некроза опухоли и интерлейкина-1

Развитие воспалительной и им­мунной реакции в печени

Образование аутоантител и ауто-сенсибилизированных Т-киллеров

Аутоаллергическое повреж­дение гепатоцитов

Рис. 3 Л 0.1. Общий патогенез формирования печеночной недостаточности.

Нарушение участия печени в углеводном обмене заключается в следующем:

■ гипогликемия натощак из-за снижения способности гепатоцитов расщеплять гли­коген до глюкозы и снижения активности инсулиназы;

■ гипергликемия после приема пищи из-за снижения способности гепатоцитов пре­вращать глюкозу в гликоген.

Это обусловливает характерный признак печеночной недостаточности - неустой­чивый уровень глюкозы в плазме крови.

Нарушение участия печени в липидном обмене характеризуется снижением спо­собности гепатоцитов:

■ превращать более атерогенную форму холестерина (свободный холестерин) в ме­нее атерогенный эстерифицированный холестерин;

■ образовывать липопротеиды, обладающие антиатерогенным действием (ЛПВП);

■ образование холестериновых и пигментных камней: черные - билирубинат каль­
ция, коричневые - билирубинат кальция + жирные кислоты (холевая, дезоксихоле-
вая, таурохрлевая).

Первые два изменения ведут к увеличению в крови уровня свободного холестерина и к снижению антиатерогенных фосфолипидов, что способствует отложению холестери­на в стенках сосудов и развитию атеросклероза.

Нарушение участия печени в белковом обмене включает:

■ диспротеинемия ^снижение количества альбуминов и увеличение содержания в плазме глобулинов; гипоальбуминемия и гипоонкия крови на стадии развития пор­тальной гипертензии способствует развитию асцита;

■ уменьшение биосинтеза ферментов и белков - прокоагулянтов (протромбина, про-акцелерина, проконвертина) ~> развитие коагулопатий (этому способствует также уменьшение всасывания в кишечнике жирорастворимого витамина К, поскольку ПН сочетается с нарушением желчеобразовательной и желчевыделительной функ-циипечени);

■ снижение активности процесса дезаминирования аминокислот и синтеза мочевины из аминогрупп и аммиака в орнитиновом цикле, что ведет к снижению в крови со-держания мочевины; дефицит а-кетоглутаровой кислоты -> снижение окисления и образования АТФ.

Нарушение биосинтеза гепатоцитами ферментов заключается в уменьшении секреции в кровь ферментов (холинэетеразы, инсулиназы и др.). Кроме того, повреждение гепатоцитов сопровождается увеличением выхода из них в кровь внутриклеточных фер­ментов: аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и глютамат-трансаминазы.

Расстройство обмена витаминов заключается в следующем:

■ снижение всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов А, Б, Е, К;

■ уменьшение способности гепатоцитов превращать провитамины в активные вита­мины и коферменты.

Портальная гипертензии - синдром, сопровождающийся повышением давления в бассейне воротной вены, связанный с наличием препятствия оттоку крови.

Основным патогенетическим фактором синдрома портальной гипертензии явля­ется механическое препятствие оттоку крови.

В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы портальной гипер­тензии:

1. Постгепатическая (надпеченочная) связана с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене, проксимальнее места впадения в нее пече­ночной вены: синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное заращение нижней по­лой вены, повышение давление в нижней полой вене при правожелудочковой сердеч­ной недостаточности.

2. Внутрипеченочная связана с блоком в самой печени: циррозы печени, веноокклюзи-онная болезнь, метостатическое поражение печени и др.

3; Прегепатическая (подпеченочная) связана с препятствием в стволе воротной вены или в ее крупных ветвях (тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены опухо-льюит.д.).

Наиболее характерное следствие портальной гипертензии - образование коллате-ралей между бассейном воротной вены и системным кровотоком.

При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные анастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной системы.

При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в бассейн верхней или нижней по-

лой вены. Перегрузка кровью венозных коллатералей сопровождается их варикозным расширением и увеличением вероятности тяжелых кровотечений.

Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы означает частичное функ­циональное выключение печени и имеет весьма негативные последствия {бактериемия -результат выключения ретикуло-эндотелиальной сети печени, что обусловливает повы­шенный риск "метастатической" инфекции; эндотоксемия - отравление организма про­дуктами гниения и брожения в кишечнике; гиперантигенемия - перегрузка иммунной сис­темы организма антигенным материалом из кишечника).

С повышением давления в воротной вене связано образование асцита — водянка брюшной полости.

Факторы, способствующие образованию асцита:

1. Портальная гипертензия.

2. Повышение лимфопродукции в печени, связанное с блокадой оттока венозной крови из печени.

3. Падение онкотического давления плазмы (снижение синтеза альбуминов печенью).

4. Нарушение функции почек, связанное с нарушением оттока крови из почек.

5. Изменение гормонального обмена (вторичный альдостеронизм по причине 4< инакти­вации альдостерона в гепатоцитах).

6. Порочный круг: скопление жидкости в брюшной полости (асцит) -» 4<ОЦК -» ишемия почек ~> активация РААС.

///. Нарушение барьерной и детоксикационной функции печени. Патоге­нетические варианты желтух. Нарушение антитоксической функции печени характеризуется;

1. Снижением обезвреживания леченью: кишечных ядов (фенол, индол, скатол, кадаве­рин, путресцин, тирамин), ядовитых метаболитов (валериановой, капроновой жирных кислот и др.), экзогенных ядов (грибковые, микробные токсины, ядохимикаты и др.).

2. Снижением инактивации клетками Купфера (звездчатыми ретикулоэндотелиоцита-ми) коллоидальных частиц и микроорганизмов.

Иногда, при сильной интоксикации, при угрозе или возникновении печеночной комы применяют препараты, усиливающие детоксицирующкю функцию печени, разгонку ее ферментов, особенно системы микросомального окисления (фенобарбитал).

Желтуха проявляется желтой окраской кожи, слизистых оболочек, мочи и полостных жидкостей при участии билирубина.

Для правильной дифференциальной диагностики желтух необходимо знать фундамен­тальные физиологические основы образования и экскреции билирубина.

Метаболизм билирубина.

Билирубин образуется при разрушении гема: примерно 80% - при разрушении тема эритроцитов, 20% -' при разрушении других гемопротеинов, таких как миоглобин, ткане­вые цитохромы. Схематично метаболизм билирубина представлен на рисунке 3.10.2.

В РЭС микросомальный фермент - гемоксигеназа - превращает гем в биливердин, который под действием биливердинредуктазы превращается в свободный билирубин. Об­разовавшийся в результате этих реакций гемобилирубин, свободный, непрямой, неконъю-гированный билирубин транспортируется кровью при помощи альбумина. Он циркулирует в крови, в том числе и кровеносных капиллярах печени. Этот билирубин дает непрямую реакцию с диазореактивом Ванденберга, не проходит через почечньш фильтр, обладает токсическими свойствами (липофильное соединение)

БЕЛОК

СВОБОДНЫЙ БИЛИРУБИН

БИЛИРУБИН - ГЛОБИН

РЕТИК&10-ЭНД0Ш1И - АЯЬНАЯ СИСТЕМА

килИРУБИН-ГЛОБИН -^—шнусоиды

БИЛИРУБИН--ГЛЮКУРОНИД печеночиая^петка.

ГЕМОЛИЗ

СТЕРКОБИЛИН Рис. 3.10.2. Метаболизм билирубина [по Салупере В.П., 1988].

Из кровеносных капилляров свободный билирубин захватывается гепатоцитами и под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы присоединяет одну или две молекулы глюкуроновой кислоты, превращаясь в билирубжмоно- или диглюкуронид (БДГ), холеби-лирубин, связанный, прямой, коньюгированный билирубин. Этот билирубин растворим в воде, дает прямую реакцию с диазореактивом Ванденберга.

Вместе в желчью БДГ поступает во внепеченочные желчные ходы и затем в двена­дцатиперстную кишку и кишечник. Здесь он превращается в два пигмента - уробилиноген (У Б, мезобилиноген) и стеркобилиноген (СБ). У Б всасывается обратно в кровь, по пор­тальной системе попадает в гепатоциты и вновь превращается в основной своей массе в БДГ.

Очень малая часть УБ поступает в общий кровоток, фильтруется в почках и выде­ляется с мочой, где его можно определить лишь с помощью тонких исследований (приме­няемый в клинической лабораторной практике метод не позволяет определить уробилино­ген в моче в физиологических концентрациях).

СБ выделяется из организма с калом, окрашивая его в коричневый цвет. Часть БДГ всасывается и через портальную систему доставляется в печень, где из него образуются ди- и трипирролы —* через полую вену попадают в мочу (следы) и экскретируются в со­ставе желчи.

Таким образом, в норме в крови концентрация билирубина составляет 8-20 ммоль/л, в основном за счет свободного билирубина, в моче билирубин и уробилин не оп­ределяются, в кале определяется стеркобилин.

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха.

Причины (см. раздел «Гемолитические анемии»).

Гемолиз -» в РЭС повышен распад эритроцитов -» увеличивается концентрация свободного билирубина в крови -> повышенное количество поступает в печень -» образу­ется больше, чем в норме БДГ, который в большем количестве поступает в желчные пути

и, далее в кишечника -» образуется большее количество УБ и СБ -^> УБ в большей кон­центрации поступает в печень, далее в кровь и выделяется с мочой, в кале повышается со­держание стеркобилина.

Таким образом, при надпеченочной желтухе в крови повышается общее содержа­ние билирубина более 20 ммоль/л за счет фракции свободного неконъюгированного били­рубина, в моче определяется уробилин, в кале повышается содержание стеркобилина. Подпеченочная (обтурационная, механическая) желтуха.

Этиология: желчнокаменная болезнь; воспаление желчевыводящих путей; обтура-ция желчевыводящих путей гельминтами; компрессирующие и обтурируюшие желчные протоки опухоли.

Стойкое нарушение выделения желчи из желчных капилляров, желчного пузыря или его протока в просвет двенадцатиперстной кишки -> желчь и находящийся в ней БДГ задерживаются и поступают обратно в желчные капилляры, далее в гепатоциты и кровь -» в крови повышается содержание БДГ -> в силу растворимости в воде БДГ проходит через почечный фильтр и выделяется с мочой.

В кишечник желчь не попадает, уробилиноген и стеркобилиноген не образуются.

Таким образом, при подпеченочной желтухе содержание билирубина в крови по­вышается более 20 ммоль/л за счет фракции связанного прямого билирубина, в моче оп­ределяется билирубин, в кале нет стеркобилина (кал обесцвечен).