Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот

Среди большого числа антибиотиков, подавляющих транскрипцию, на практике применяют лишь анзамицины (рифамицины) — продукты жизнедеятельности Streptomyces mediterranei. Наиболее известен полусинтетический препарат рифампицин (рис. 9 – 6). Бактерицидная активность рифампицина опосредована ингибированием ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к торможению синтеза любых видов бактериальной РНК, а также поздних стадий самосборки поксвирусов. Спектр действия: грамположительные и грамотрицательные бактерии, легионеллы, хламидии, бруцеллы и микобактерии. Основное показание к применению — лечение туберкулёза. Препарат назначают также при проказе, легионеллёзах. Устойчивость к рифамицинам развивается довольно быстро. Последнее, а также эффективность при лечении туберкулёза определяют целесообразность ограничения (по возможности) их широкого применения при немикобактериальных инфекциях.

Ы вёрстка. Вставить рисунок 9–6 (09 - 06)

Рис. 9 – 6. Структурная формула рифампицина.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды — первые антибактериальные средства широкого спектра действия, нашедшие применение в медицине как системные бактериостатики. Сульфаниламиды (рис. 9 – 7) относят к структурным аналогам p -аминобензойной кислоты — предшественника фолиевой кислоты. Все соединения являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты), получаемые путём замещения атома водорода в амидной группе. Препараты проявляют бактериостатическое действие, конкурентно угнетая дигидроптероат синтетазу, что препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты и соответственно тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате подавляется рост и размножение микроорганизмов. Спектр активности сульфаниламидов: многие грамположительные бактерии (стрептококки, актиномицеты, нокардии, палочка сибирской язвы), грибы и простейшие. Многие грамотрицательные бактерии резистентны к сульфаниламидам; тем не менее, к их действию чувствительны Haemophilus influenzae, Escherichia coli, виды Shigella, Yersinia enterocolitica, Proteus mirabilis и Chlamydia trachomatis. Клетки человека мало чувствительны к препаратам, так как не способны к синтезу фолиевой кислоты (основные потребности удовлетворяются за счёт поступления её с пищей). Структурно близкие к сульфаниламидам парааминосалициловая кислота (ПАСК) и сульфоны (например, дапсон) проявляют аналогичное действие и эффективны при лечении различных микобактериозов (туберкулёз, лепра).

Ы вёрстка. Вставить рисунок 9–7 (09 - 07)

Рис. 9 – 7. Структурная формула p - аминобензойной кислоты (А) и базовая структурная формула сульфаниламидов (Б).

Антибактериальные препараты различных классов

Из антибактериальных препаратов наибольшее применение нашли хинолоны, диаминопиримидины, производные нитроимидазола и нитрофурана.

Хинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин) оказывают бактерицидное действие, так как ингибируют активность ДНК-топоизомеразы (ДНК-гираза), что препятствует спирализации молекулы ДНК и ведёт к невозможности транскрипции. Спектр активности хинолонов в большей степени включает грамотрицательные бактерии, но всё же большинство грамотрицательных анаэробных бактерий (например, бактероиды, фузобактерии) резистентны или умеренно чувствительны к их действию.

Производные нитроимидазола (метронидазол) проявляют селективный бактерицидный эффект в отношении грамотрицательных анаэробных бактерий (например, рода Bacteroides и Helicobacter pylori). Антимикробное действие препарата связано с наличием у анаэробных бактерий белков-ферредоксинов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Ферредоксины восстанавливают нитрогруппы препарата до нитрозогидроксиламиногрупп, накапливающихся в клетках в концентрациях, в 10–100 раз превышающих таковые во внеклеточной среде. Депонированный метаболит вызывает множественные нарушения структуры ДНК. Токсический эффект не реализуется на клетках теплокровных, так как они не содержат пируват-ферредоксин оксидоредуктазы.

Производные нитрофурана представлены синтетическими нитрофуранальдегидами, вызывающими выраженный бактерицидный эффект in vitro. Их применяют преимущественно в виде антисептиков местно (например, фурацилин). В качестве химиотерапевтических средств производные нитрофурана применяют для лечения инфекций ЖКТ и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурагин, нитрофурантоин). К ним обычно чувствительны бактерии, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. При кишечных инфекциях назначают фуразолидон; препарат можно вводить ректально. Фурадонин и фурагин быстро всасываются из ЖКТ и выделяются в значительных количествах почками, где создаются их высокие бактерицидные и бактериостатические концентрации.

Диаминопиримидины ингибируют синтез ДНК у бактерий и некоторых грибов, подавляя активность дигидрофолат редуктазы, что ведёт к нарушению образования фолиевой кислоты. Наиболее известный препарат — триметоприм, применяемый обычно в комбинации с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол), оказывает бактерицидное действие.

Противосифилитические препараты. К основным препаратам для лечения сифилиса относят пенициллины: препараты короткого (например, бензилпенициллина калиевая или натриевая соли) или пролонгированного действия (бициллины). При непереносимости бензилпенициллина применяют тетрациклины, макролиды или азалиды. Помимо антибиотиков, назначают препараты висмута — бийохинЏл и бисмоверЏл. Бактериостатическое действие последних связано с подавлением активности ферментов, содержащих сульфгидрильные группы.

Противотуберкулёзные препараты. В связи с лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis при лечении туберкулёза применяют комбинации антибиотиков (рифампицин, стрептомицин, циклосерин, канамицин, виомицин) с синтетическими препаратами различных классов (изониазид, этамбутол, натрия пара-аминосалицилат).

Изониазид структурно близок пиридоксину. Механизм антибактериального эффекта связан со способностью изониазида ингибировать активность ферментов, участвующих в синтезе миколевых кислот, являющихся основными структурными компонентами клеточной стенки микобактерий. Препарат действует и на внутриклеточно расположенные бактерии. При монотерапии к нему быстро развивается резистентность. В ряде случаев она обусловлена утерей гена katG, кодирующего синтез каталазы-пероксидазы.

Этамбутол подавляет синтез РНК и эффективен только в отношении возбудителя туберкулёза.

Натрия пара - аминосалицилат оказывает бактериостатическое действие только на туберкулёзную палочку, что обусловлено конкурентными взаимодействиями с p -аминобензойной кислотой, необходимой для синтеза фолиевой кислоты.

Противогрибковые препараты

Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и содержит препараты, действующие на различные этапы метаболизма возбудителей. Механизм действия подавляющего большинства противогрибковых средств связан с нарушением синтеза стеролов, входящих в состав клеточной стенки (рис. 9 – 8). Стеролы также служат мишенями и для таких противогрибковых средств, как рассмотренные выше полиеновые антибиотики.

Ы вёрстка. Вставить рисунок 9–8 (09 - 08.CDR)

Рис. 9 – 8. Мишени основных химиотерапевтических препаратов в грибковой клетке. Пояснения в тексте.

Азолы (имидазолы и триазолы) блокируют активность ферментов, участвующих в 14-деметилировании ланостерола, что ведёт к нарушению синтеза эргостерола. Изменение структуры ЦПМ грибковых клеток приводит к выходу макромолекул и ионов наружу. Чувствительность ферментов млекопитающих к азолам значительно ниже, чем ферментов грибов. Вещества проявляют широкий спектр фунгицидной активности. Наиболее известны клотримазол, миконазол, итраконазол и кетоконазол.

Фторцитозин (флуцитозин) — антиметаболит, нуклеотидный аналог, подавляющий синтез нуклеиновых кислот. После проникновения в клетку молекула подвергается дезаминированию и превращается в 5-фторурацил, ингибирующий активность тимидилат синтетазы — фермента синтеза тимидиловой кислоты. Этот фунгистатик применяют при лечении системных дрожжевых микозов, его часто комбинируют с амфотерицином В (особенно при криптококкозе).

Аморолфин — производное морфолинов, ингибитор синтеза эргостерола, блокирует превращение фекостерина в эпистерин. Назначают при онихомикозах, вызываемых дрожжевыми и плеснев?ми грибами.

Аллиламины (нафтифин, тербинафин) оказывают фунгицидное действие вследствие ингибирования активности скваленэпоксидазы и нарушения синтеза эргостерола. Тербинафин (ламизил) применяют для лечения дермато- и онихомикозов при возможности и необходимости системного лечения.

Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum — проявляет фунгистатическое действие в отношении грибов родов Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, не действует на дрожжеподобные грибы и бактерии. Механизм антигрибковой активности обусловлен нарушением организации микротрубочек.