Ингибиторы синтеза компонентов клеточной стенки

Препараты этой группы проявляют наиболее избирательное действие, так как все они так или иначе влияют на синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий, отсутствующего в клеточных мембранах эукариотических клеток. Наибольшее распространение получили †-лактамные антибиотики, бацитрацины, ванкомицин и циклосерин.

†-Лактамные антибиотики

К †-лактамным антибиотикам относят пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы. Все †-лактамные антибиотики обладают сходной структурой (содержат †-лактамное кольцо) и механизмами антимикробного действия (рис. 9 – 2). Они тормозят синтез пептидогликана, селективно угнетая активность ферментов, участвующих в терминальной перекрёстной сшивке линейных молекул гликопептидов. Основным ферментом среди них является транспептидаза, опосредующая соединение аланина и глицина на терминальных участках пептидной цепи (подробнее см. рис. 4 – 3 и поясняющий текст в главе 4). Молекулы пенициллинов структурно гомологичны D-аланин-D-аланину, что даёт им возможность блокировать активные центры фермента и ингибировать синтез пептидогликанов. Мишенями для действия антибиотиков служат также ингибиторы аутолитических ферментов, ответственных за удаление деградирующих компонентов клеточной стенки и разъединение дочерних клеток. Активация ферментов приводит к быстрому лизису бактерий в результате нарушения целостности их клеточной стенки. Различие в чувствительности грамположительных и грамотрицательных бактерий к †-лактамам зависит от структурных отличий их клеточных стенок (количество пептидогликана, наличие липидов, природа перекрёстных сшивок, активность аутолитических ферментов). Все † - лактамные антибиотики оказывают бактерицидное действие.

Ы Вёрстка. Вставить рисунок 9–2 (09 - 02.tif)

Ы Вёрстка. В подписи к рисунку 9–2 имеется БЕТА в Alexisn среди символов Arial Cyr

Рис. 9 – 2. Структурные формулы † - лактамных антибиотиков.

Пенициллины

Структурной основой пенициллинов служит 6-аминопенициллановая кислота. При расщеплении †-лактамного кольца бактериальными †-лактамазами образуется неактивная пенициллановая кислота, не обладающая антибактериальными свойствами (см. рис. 9 – 11). Различия в биологических свойствах пенициллинов определяют радикалы у аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты.

Основная мишень пенициллинов — пенициллин - связывающие белки, а также ингибиторы аутолитических ферментов. В настоящее время применяют биосинтетические (продуцируемые грибами рода Penicillium) и полусинтетические, а также потенцированные пенициллины. Пенициллины легко проникают в различные ткани и органы. Неустойчивость при кислых значениях среды делает невозможным (за небольшим исключением) назначение пенициллинов для приёма внутрь. Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков.

Биосинтетические пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) оказывают действие на грамположительные и ограниченное число грамотрицательных микроорганизмов. Препараты не проникают в большинство грамотрицательных бактерий и инактивируются бактериальными †-лактамазами (пенициллиназами).

Полусинтетические пенициллины получают присоединением к аминогруппе 6-аминопенициллановой кислоты различных радикалов. Препараты I поколения отличает узкий спектр действия, направленный преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов, включая штаммы-продуценты †-лактамаз (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин и др.). Препараты II и III поколений отличает широкий спектр действия, но они инактивируются † - лактамазами. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин и др.) активны в отношении грамположительных кокков и ряда аэробных и факультативно анаэробных грамотрицательных бактерий; карбокси-, уреидо- и ацилпенициллины (азлоциллин, пиперациллин и др) активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий (особенно видов Pseudomonas и Proteus).

Потенцированные пенициллины разработаны в связи с увеличением числа бактерий, продуцирующих †-лактамазы, и возрастанием их роли в патологии человека. Эти препараты содержат дополнительное †-лактамное кольцо, связывающее †-лактамазы, что защищает молекулу антибиотика от инактивации этими ферментами. Наибольшее распространение нашли клавулановая кислота и сульбактам.

Клавулановая кислота расширяет антибактериальный спектр †-лактамных антибиотиков путём необратимого связывания и ингибирования многих бактериальных †-лактамаз.

Сульбактам — сульфон пенициллановой кислоты с ограниченной антибактериальной активностью. Комбинация ампициллина и сульбактама эффективна при лечении желудочно-кишечных и гинекологических инфекций.

Цефалоспорины

†-Лактамное кольцо цефалоспоринов более устойчиво (по сравнению с пенициллинами) к действию †-лактамаз и других бактериальных ферментов. Природные цефалоспорины легко модифицируются, известно множество полусинтетических препаратов. В соответствии с последовательностью внедрения в медицинскую практику различают цефалоспорины разных поколений: I поколение (цефазолин, цефадроксил, цефалексин и др.); II поколение (цефуроксим, цефамандол и др.); III поколение (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон и др.); IV поколение (цефепим, цефпиром). Цефалоспорины активны против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий и препараты каждого последующего поколения обычно имеют более широкий спектр действия.

Цефазолин, цефадроксил активны против грамположительной микрофлоры, в том числе против продуцентов †-лактамаз; к ним могут быть резистентны энтерококки.

Цефуроксим, цефамандол активны в отношении тех же микроорганизмов, что и препараты первого поколения, а также эффективно подавляют энтеробактерии, гемофилов и нейссерии.

Цефтазидим, цефоперазон активны также против синегнойной палочки и других неферментирующих бактерий.

Цефокситин, цефотетан также эффективны при инфекциях, вызванных бактероидами; цефотетан проявляет пролонгированный эффект.

Монобактамы и карбапенемы

Монобактамы (например, азтреонам) устойчивы к †-лактамазам и активны в отношении узкого спектра аэробных грамотрицательных бактерий (виды Pseudomonas и Serratia), проявляющих множественную антибиотикорезистентность.

Карбапенемы (например, имипенем) имеют самый широкий спектр действия среди всех антибиотиков, содержащих †-лактамное кольцо. В частности, к карбапенемам чувствительны гонококки и штаммы H. influenzae, резистентные к пенициллину и ампициллину. Из устойчивых к эффекту имипенема бактерий отметим листерии, пастереллы (Pasteurella multocida), псевдомонады и стрептококки группы D.

Бацитрацины

Бацитрацины — пептидные антибиотики, продуцируемые перед спорообразованием Bacillus subtilis и B. licheniformis; угнетают построение клеточной стенки, нарушая полимеризацию пептидогликанов. Бактерицидный эффект бацитрацинов направлен против грамположительной микрофлоры; грамотрицательные бактерии, исключая нейссерии, обычно резистентны.

Ванкомицин

Ванкомицин — гликопептид, продуцируемый различными видами Streptomyces (обычно S. orientalis). Блокирует синтез пептидогликанов клеточной стенки (связывается с D-аланил-D-аланином). Эффективен в отношении многих грамположительных бактерий. Вместе с ристомицином, клиндамицином и линкомицином составляют группу антистафилококковых антибиотиков.

Циклосерин

Продуценты циклосерина — различные виды Streptomyces. Препарат нарушает включение D-аланина в пептидогликан клеточной стенки бактерий. Оказывает бактериостатическое действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, тормозит рост M. tuberculosis (действует на штаммы, резистентные к стрептомицину, фтивазиду и тубазиду).