Кроме различных классов Ig, между молекулами АТ существуют аллотипические, изотипические и идиотипические отличия.

Аллотипы. Аллотипические детерминанты расположены на лёгких и тяжёлых цепях Ig, генетически детерминированы и строго индивидуальны для каждого организма. Их образование обусловлено различиями небольших аминокислотных последовательностей константных участков тяжёлых и лёгких цепей в результате незначительного полиморфизма генов, кодирующих их синтез. Аллотипические различия не влияют на функциональные свойства молекул АТ и характеризуются моногенным (мЌнделевским) наследованием.

Изотипы. Изотипические детерминанты носят видовые признаки и идентичны у всех представителей одного вида. По их структуре различают классы и подклассы тяжёлых цепей и варианты лёгких цепей. Образование изотипических детерминант обусловлено более существенными структурными различиями в составе цепей, влияющими на функциональные свойства АТ.

Идиотипы. Идиотипические детерминанты определяют индивидуальную характеристику конкретного АТ и соответствуют его Aг-связывающим участкам. Все молекулы Ig, продуцируемые отдельным лимфоцитом и его потомками (то есть клоном плазматических клеток), несут один и тот же идиотип и обозначаются термином «моноклональные АТ».

Основные типы АТ

АТ обычно разделяют в соответствии с типом их реакций с Аг.

• Антитоксические АТ к токсинам и анатоксинам нейтрализуют или флоккулируют Аг.

• Агглютинирующие АТ агрегируют Аг. Их выявляют в реакциях с корпускулярными Аг и растворимыми Аг, сорбированными на поверхности видимых частиц (эритроциты, частицы латекса).

• Преципитирующие АТ образуют комплекс Аг–АТ с растворимыми Аг только в растворах или гелях.

• Лизирующие АТ вызывают разрушение клеток-мишеней (обычно взаимодействуя с комплементом).

• Опсонизирующие АТ взаимодействуют с поверхностными структурами клеток микробов или заражённых клеток организма, способствуя поглощению их фагоцитами.

• Нейтрализующие АТ инактивируют Аг (токсины, микроорганизмы), лишая их возможности проявлять патогенное действие.

Основные функции АТ

АТ через Аг-связывающие центры взаимодействуют с различными Аг. Тем самым АТ предотвращают инфицирование или элиминируют возбудитель либо блокируют развитие патологических реакций, активируя при этом все системы специфической защиты.

Опсонизация (иммунный фагоцитоз). АТ (через Fab-фрагменты) связываются с клеточной стенкой микроорганизма; Fc-фрагментом АТ взаимодействует с соответствующим рецептором фагоцита. Это опосредует последующее эффективное поглощение фагоцитом образовавшегося комплекса.

Антитоксический эффект. АТ могут связывать и, тем самым, инактивировать бактериальные токсины.

Активация комплемента. АТ (IgM и IgG) после связывания с Aг (микроорганизм, опухолевая клетка и др.) активируют систему комплемента, что приводит к уничтожению этой клетки путём перфорации её клеточной стенки, усиления хемотаксиса, хемокинеза и иммунного фагоцитоза.

Нейтрализация. Взаимодействуя с рецепторами клетки, связывающими бактерии или вирусы, АТ могут препятствовать адгЌзии и проникновению микроорганизмов в клетки организма-хозяина.

Циркулирующие иммунные комплексы. АТ связывают растворимые Аг и образуют циркулирующие комплексы, с помощью которых Аг выводится из организма, преимущественно с мочой и жёлчью.

Антителозависимая цитотоксичность. Опсонизируя Аг, АТ стимулируют их разрушение цитотоксическими клетками. Аппарат, обеспечивающий распознавание мишеней, — рецепторы к Fc-фрагментам АТ. Разрушать опсонизированные мишени способны макрофаги и гранулоциты (например, нейтрофилы).

Динамика антителообразования

На скорость образования АТ влияет ряд факторов: доза Аг (сила Аг-воздействия), частота Аг-стимуляции и состояние иммунной системы индивида (то есть его иммунный статус). Если организм впервые встречается с Аг, то развивается первичный иммунный ответ, а при повторном контакте — вторичный ответ (рис. 10 – 11).

Ы Вёрстка. Вставить рисунок 10–11

Рис. 10 – 11. Динамика образования АТ при первичном и вторичном иммунных ответах. По оси абсцисс — время (сут), по оси ординат — титр АТ (разведения).

Первичный ответ. Появлению АТ предшествует латентный период продолжительностью 3–5 сут. В это время происходит распознавание Аг и образование клонов плазматических клеток. Затем наступает логарифмическая фаза, соответствующая поступлению АТ в кровь; её продолжительность — 7–15 сут. Постепенно титры АТ достигают пика и наступает стационарная фаза, продолжительностью 15–30 сут. Её сменяет фаза снижения титров АТ, длящаяся 1–6 мес. В основу пролиферации клеток-продуцентов АТ заложен принцип селекции. В динамике антителообразования титры высокоаффинных АТ постепенно нарастают: после иммунизации аффинность АТ к Aг постоянно увеличивается. Первоначально образуются IgM, но постепенно их образование уменьшается и начинает преобладать синтез IgG. Так как переключение синтезов от IgM к IgG не меняет идиотипа АТ (то есть его специфичность по отношению к конкретному Аг), то оно не связано с клональной селекцией. Особенности первичного ответа — низкая скорость антителообразования и появление сравнительно невысоких титров АТ.

Вторичный ответ. После антигенной стимуляции часть В- и Т-лимфоцитов циркулирует в виде клеток памяти. Особенности вторичного иммунного ответа — высокая скорость антителообразования, появление максимальных титров АТ и длительное (иногда многолетнее) их циркулирование. Основные характеристики вторичного ответа: • образование АТ индуцируется значительно меньшими дозами Аг; • индуктивная фаза сокращается до 5–6 ч; • среди АТ доминируют IgG с большой аффинностью, пик их образования наступает раньше (3–5 сут); • АТ образуются в более высоких титрах и циркулируют в организме длительное время.

Клеточные иммунные реакции

Помимо образования АТ, реализующих гуморальные реакции иммунитета, иммунная система в ряде случаев связывает и элиминирует Аг при непосредственном участии эффекторных иммунокомпетентных клеток (клеточно-опосредованный иммунный ответ). При этом иммунокомпетентные клетки, как и при гуморальных иммунных реакциях, сначала должны распознать Aг, а затем мобилизовать другие клетки для элиминации Аг и несущих их клеток. При клеточно-опосредованном иммунном ответе Aг-распознающие рецепторы остаются связанными с мембраной Т-лимфоцита. Подобно гуморальному, клеточный иммунный ответ специфичен: Т-клетки распознают и реагируют с Аг либо в комплексе с молекулой MHC I на поверхности чужеродных клеток, либо распознают и реагируют с эндогенными иммуногенами в комплексе с молекулой MHC класса I на поверхности собственных вирус - инфицированных и опухолевых клеток.

Эффекторы клеточных иммунных реакций — цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) и Т-клетки ГЗТ (Тгзт). Ключевое различие в функциональной активности состоит в том, что ЦТЛ обладают прямой цитотоксичностью, в то время как Тгзт преимущественно вовлекают в ответ клетки других типов. Тгзт отличаются от ЦТЛ и по мембранным CD-Аг: первые имеют CD4, вторые — CD8.

Индукция T - клеточно - опосредованных реакций. Развитие T-клеточно-опосредованных реакций имеет много общего с опосредованными АТ гуморальными реакциями и также начинается с поглощения и процессинга Аг Аг-представляющими клетками (макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерханса). Обязательное условие взаимодействия Aг - представляющей клетки и Т - лимфоцита — идентичность молекул MHC (то есть Аг распознаётся, будучи представленным T-лимфоциту только в контексте собственного аллельного варианта молекулы MHC на поверхности макрофага). CD4⁺ - клетки распознают Aг в сочетании с молекулами MHC II, а CD8⁺ - клетки — в сочетании с молекулами MHC I. Другими словами, Aг-реактивные (сенсибилизированные) Тгзт и ЦТЛ образуются только при взаимодействии процессированного Aг и экспрессированных гликопротеинов комплекса MHC.

Уничтожение клетки - мишени цитотоксическими Т - лимфоцитами. Представленный на поверхности клетки-мишени Аг в комплексе с молекулой MHC I связывается с рецептором ЦТЛ. В этом процессе участвует молекула CD8 клеточной мембраны T-клетки. Секретируемый T-хелперами ИЛ-2 стимулирует пролиферацию ЦТЛ. ЦТЛ раcпознаёт клетку-мишень и прикрепляется к ней. В цитоплазме активированного ЦТЛ присутствуют мелкие гранулы, концентрирующиеся в той части ЦТЛ, которая расположена в области контакта с клеткой-мишенью. Параллельно происходит переориентация цитоcкелета, смещение в эту область комплекса ГЏльджи, в котором и формируются эти гранулы. Гранулы содержат белок перфорин. Выделяемые ЦТЛ молекулы перфорина полимеризуютcя в мембране клетки-мишени в присутствии Ca²⁺ и формируют перфориновые поры, пропускающие воду и ионы, но не молекулы белка. В результате клетка-мишень погибает вследствие быстрого выравнивания ионного состава клетки и межклеточного пространства. Cам лимфоцит защищён от цитотоксического действия перфорина. Механизмы подобной самозащиты остаются неизвестными.

Альтернативный механизм уничтожения клетки - мишени. Нашло подтверждение представление о другом механизме цитотоксического действия, согласно которому ЦТЛ и NK-клетки — источники сигнала, запускающего уже предcущеcтвующую cуицидальную программу в клетке-мишени. Дейcтвие этого сигнала усиливают глюкокортикоиды.

Реакции ГЗТ. Тгзт-клетки распознают чужеродные Aг (преимущественно микроорганизмы), секретируют?-ИФН и другие лимфокины, стимулируя тем самым цитотоксичность макрофагов и усиливая другие Т- и В-клеточные ответы. ГЗТ — местный клеточно - опосредованный иммунный ответ. Реакции ГЗТ могут развиваться в любой ткани, но исторически их рассматривают в контексте кожного тестирования (например, проба с туберкулином). Кожная реакция ГЗТ развивается только у сенсибилизированного индивидуума приблизительно через 24–48 ч после внутрикожного введения Aг. В месте инъекции возникают эритема, уплотнение или, как крайняя степень реакции, некроз. Развитием ГЗТ на вводимый Aг отвечают только организмы с предсуществующей сенсибилизацией. Гистологически реакция ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага: сначала нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Развитие реакции ГЗТ включает комплекс межклеточных взаимодействий, ведущих к активации макрофагов. Сенсибилизированные Тгзт распознают эпитопы (чаще внутриклеточных патогенов), представленные на мембране дендритных клеток, и секретируют цитокины, активирующие макрофаги и привлекающие другие провоспалительные клетки. Активированные макрофаги в свою очередь секретируют множество БАВ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухоли и другие чужеродные клетки. К этим БАВ относят цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО Ѓ), активные метаболиты кислорода (О₂^–, ОН^–, OCl^–, Н₂О₂ и др.), протеазы, катионные белки, лизоцим и лактоферрин.

Иммунная память

Иммунная память — способность иммунной системы отвечать на вторичное проникновение Аг быстрым развитием специфических реакций по типу вторичного иммунного ответа. Реализацию этого эффекта обеспечивают стимулированные Т- и В-лимфоциты, не выполняющие эффекторные функции. ФенЏмен иммунной памяти проявляется как в гуморальных, так и в клеточных реакциях. Клетки памяти циркулируют в покоящемся состоянии, а при повторном контакте с Аг образуют обширный пул «Аг-представляющих» клеток (не следует путать с клетками макрофагально-моноцитарной системы, задействованных в первичном ответе). Иммунная память может сохраняться долгое время, поддерживаясь преимущественно Т-клетками памяти.

Бустер - эффект — фенЏмен интенсивного развития иммунного ответа на вторичное попадание Аг [от англ. to boost, усиливать]. Его используют для получения лечебных и диагностических сывороток с высокими титрами АТ (гипериммунные сыворотки) от иммунизированных животных. Для этого животных иммунизируют Аг, а затем проводят повторное, бустерное его введение. Иногда повторную иммунизацию проводят несколько раз. Бустер-эффект также применяют для быстрого создания невосприимчивости при повторных вакцинациях (например, для профилактики туберкулёза).

Вакцинопрофилактика. Эффект иммунной памяти составляет основу вакцинопрофилактики многих инфекционных болезней. Для этого человека вакцинируют, а затем (через определённый временной интервал) ревакцинируют. Например, вакцинопрофилактика дифтерии включает повторные ревакцинации с интервалом 5–7 лет.