Другие защитные функции фагоцитов

• Инициация иммунных реакций. Поглощая чужеродные агенты, макрофаги «перерабатывают» (так называемый процессинг Аг) и «представляют» (презентация) их Аг иммунокомпетентным клеткам. При этом они выделяют цитокины, активирующие лимфоциты. Другими словами, макрофаги — Аг-процессирующие и Аг-представляющие клетки, и фагоцитоз можно рассматривать как видимое отражение этих иммунных функций.

• Антителозависимый цитолиз. Фагоциты участвуют в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе; для этого клетки экспрессируют на своей поверхности рецептор Fc-фрагмента IgG (CD16).

Прочие факторы неспецифической резистентности

Система ИФН — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Следует отметить, что открытие ИФН А. Айзексом и Ж. ЛинденмЊнном (1957) было плодом блестящей случайности, по своей значимости сравнимой с открытием пенициллинов ФлЌмингом: изучая интерференцию вирусов (см. главу 5), авторы обратили внимание на то, что некоторые клетки становились резистентными к повторному заражению вирусами. В настоящее время ИФН относят к классу индуцируемых белков клеток позвоночных. Важнейшие их функции: антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротективная. Различают три ИФН: Ѓ - ИФН синтезируют лейкоциты периферической крови (ранее был известен как лейкоцитарный ИФН); † - ИФН синтезируют фибробласты (ранее известен как фибробластный ИФН);? - ИФН — продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (ранее был известен как иммунный ИФН). По способу образования различают ИФН типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

Механизм антивирусного действия. ИФН индуцируют «антивирусное состояние» клетки (резистентность к проникновению или блокада репродукции вирусов). Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов; то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности. ИФН взаимодействует с интактными клетками ещё неинфицированными клетками, препятствуя реализации репродуктивного цикла вирусов за счёт активации клеточных ферментов (протеинкиназ).

ИФН I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения ИФН или индукции их синтеза. При этом ИФН не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и 2ґ5ґ-олигоаденилат синтетазы (рис. 10 – 5).

Ы Вёрстка. Вставить рисунок 10–05

Рис. 10 – 5. Механизмы антивирусного действия ИФН I. А — в неинфицированных вирусом клетках ИФН вызывает развитие «антивирусного состояния», блокируя проникновение в них вирусов. Б — после проникновения вируса в клетки, обработанные ИФН, вирусная РНК индуцирует образование РНК-протеин киназы. Фермент аутофосфорилируется, а затем фосфорилирует фактор элонгации 2, нарушая сборку белковой молекулы. Двухнитевая вирусная РНК индуцирует синтез 2‘5‘-олигоаденилат синтетазы, катализирующей образование аденинового тринуклеотида с уникальными 2‘5‘-фосфодиэфирными связями. Последний активирует латентные эндонуклеазы, разрушающую вирусные мРНК.

ИФН II († - ИФН) также способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация ИФН NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.

Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества Ig в сыворотке крови неиммунизированных людей и животных. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Необходимость в их появлении остаётся неясной. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, а также стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).

Факторы, выделяющиеся при разрушении клеток, — комплекс продуктов различного происхождения, проявляющих бактерицидное действие. Основные продукты этой группы — лейкины (высвобождаются при разрушении нейтрофилов) и плакины (высвобождаются при разрушении тромбоцитов).

Воспаление

Воспаление — комплекс защитно-приспособительных реакций, возникающих в сосудах и окружающих тканях в ответ на повреждение или патологическую стимуляцию, вызванную физическим, химическим или биологическим агентом. Впоследствии ткани могут полностью восстанавливать свою структуру и функции, либо в них формируются стойкие дефекты. Хорошо известны классические признаки острого воспаления, предложенные ЦЌльсом: покраснение (rubor), отёк (tumor), боль (dolor), повышение температуры (calor) и нарушение функций органа или ткани (functio laesа). Иногда острая реакция меняет свои характеристики и принимает хроническое течение. Воспаление начинается с активации систем комплемента и гемостаза. Многие компоненты этих систем известны как медиаторы воспалительных реакций.

Гистамин — основной медиатор воспалительных реакций — вызывает расширение поверхностных венул кожи и слизистых оболочек, увеличение сосудистой проницаемости и стимуляцию терминалей чувствительных нейронов типа С (проводят болевые импульсы; их активация вызывает чувство зуда и боли), высвобождающих нейропептиды (вещество P) в задних рогах спинного мозга. Выброс гистамина из тучных клеток и базофилов индуцируют IgE-зависимые механизмы, различные вещества (опиаты, аминогликозиды) и анафилатоксины (компоненты системы комплемента C3a и C5a).

Кинины — низкомолекулярные пептиды (олигопептиды), увеличивающие проницаемость сосудов и высвобождение медиаторов полиморфноядерными фагоцитами. Предшественники кининов — кининогены (высокомолекулярные белки). Протеолиз кининогенов с образованием кининов осуществляют калликреины — специфические протеазы полиморфноядерных фагоцитов. Ключевой субстрат этих реакций — фактор ХЊгемана, играющий важную роль в реакциях свёртывания.

Лейкотриены и простагландины, а также их метаболиты, — основные медиаторы острого воспаления. Повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение гладкомышечных клеток. Лейкотриен В₄ активирует хемотаксис полиморфноядерных фагоцитов; тромбоксан А₂ индуцирует агрегацию тромбоцитов, а простагландины, действуя на гипоталамус, вызывают повышение температуры тела. Кроме того, простагландины воздействуют на нервные окончания волокон типа C — именно поэтому стимулы, в норме не вызывающие болевой реакции, при воспалении провоцируют приступ боли.

Белки острой фазы воспаления. Воспалительная реакция сопровождается высвобождением различных белков (преимущественно из печени), также выполняющих медиаторные функции. Их объединяют общим термином «белки острой фазы воспаления». Наиболее известны С - реактивный белок, ЛПС - связывающий белок, сывороточный амилоидный белок А, Ѓ₁- антитрипсин.

Цитокины. Многие продукты бактерий активируют клетки системы мононуклеарных фагоцитов и лимфоциты; эти клетки отвечают выделением комплекса БАВ. Такие факторы относят к двум крупным классам — цитокины (подклассы: ИЛ, ИФН, факторы роста, колониестимулирующие факторы гемопоэзов) и хемокины (хемоаттрактанты). Так, известно не менее 18 ИЛ. Большинство из них — также медиаторы иммунных реакций. В воспалительных реакциях основную роль играет ИЛ - 1, стимулирующий лихорадочные реакции, повышающий проницаемость сосудов и адгезивные свойства эндотелия, а также активирующий моно- и полиморфноядерные фагоциты.

Большинство реакций острого воспаления резко изменяет лимфо- и кровообращение в очаге воспаления. Вазодилатация и повышение проницаемости капилляров облегчают выход из просвета капилляров макромолекул (например, компонентов комплемента) и полиморфноядерных фагоцитов, то есть сопровождается образованием экссудата. При умеренной воспалительной реакции экссудат содержит небольшое количество белка (серозный экссудат); при более интенсивной реакции содержание белков (например, фибриногена) резко возрастает (фибринозный экссудат). Механизмы свёртывания направлены на образование фибриновых сгустков, предупреждающих диссеминирование возбудителя с кровью и лимфой. Полиморфноядерные фагоциты, покинувшие кровеносное русло, устремляются в направлении хемотаксического стимула и поглощают проникшие микроорганизмы. Фагоцитоз заканчивается внутриклеточным их перевариванием. Важный фактор — снижение рН в тканях при воспалении, обусловленное секрецией молочной кислоты фагоцитами. Снижение рН оказывает губительное действие на бактерии и снижает резистентность к антимикробным химиопрепаратам. Закисление среды активирует клеточные протеазы, индуцирующие лизис полиморфноядерных фагоцитов. Им на смену в очаг воспаления мигрируют мононуклеарные фагоциты, поглощающие фрагменты лейкоцитов и микроорганизмов, завершая тем самым местную острую воспалительную реакцию.

Индуцибельные факторы защиты организма (иммунная система)

Иммунная система — совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих структурное и генетическое постоянство клеток организма; образует вторую линию защиты организма. Функции первого барьера на пути чужеродных агентов выполняют кожа и слизистые оболочки, жирные кислоты (входящие в состав секрета сальных желёз кожи) и высокая кислотность желудочного сока, нормальная микрофлора организма, а также клетки, выполняющие функции неспецифической защиты от инфекционных агентов. Иммунная система способна распознавать миллионы разнообразных веществ, выявлять тонкие различия даже между близкими по структуре молекулами. Оптимальное функционирование системы обеспечивают тонкие механизмы взаимодействия лимфоидных клеток и макрофагов, осуществляемые при прямых контактах и с участием растворимых посредников (медиаторов иммунной системы). Система обладает иммунной памятью, сохраняя информацию о предыдущих антигенных воздействиях. Принципы поддержания структурного постоянства организма («антигенной чистоты») основаны на распознавании «своего-чужого». Для этого на поверхности клеток организма имеются гликопротеиновые рецепторы (Аг), составляющие главный комплекс гистосовместимости — MHC [от англ. major h istocompatibility c omplex ]. При нарушении структуры этих Аг, то есть изменении «своего» иммунная система расценивает их как «чужое». Спектр молекул MHC уникален для каждого организма и определяет его биологическую индивидуальность; это и позволяет отличать «своё» (гистосовместимое) от «чужого» (несовместимого). Выделяют гены и Аг двух основных классов MHC.

Молекулы I и II классов контролируют иммунный ответ. Они сочетанно распознаются поверхностными дифференцировочными CD-Аг клеток-мишеней и участвуют в реакциях клеточной цитотоксичности, осуществляемой цитотоксическими T-лимфоцитами (ЦТЛ).

• Гены I класса определяют тканевые Аг; Аг класса MHC I представлены на поверхности всех ядросодержащих клеток.

• Гены II класса контролируют ответ к тимусзависимым Аг; Аг класса II экспрессируются преимущественно на мембранах иммунокомпетентных клеток, включая макрофаги, моноциты, В-лимфоциты и активированные Т-клетки.