Генетические взаимодействия между вирусами

Заражение вирусами чувствительных к ним клеток носит множественный характер, то есть в клетку может проникнуть несколько вирионов, обычно идентичных или близкородственных. В подобных ситуациях геномы вирусных частиц в динамике репродуктивных циклов могут взаимодействовать или интерферировать. Независимо от типа нуклеиновой кислоты генетические взаимодействия между вирусами представлены несколькими формами: рекомбинация, обмен фрагментами генома, комплементация.

Рекомбинации и перераспределение генов между геномами приводят к перераспределению генетического материала в дочерних популяциях. Они отмечены во всех группах ДНК-содержащих вирусов, у всех РНК-содержащих вирусов с сегментированным геномом и лишь у немногих РНК-содержащих вирусов с несегментированным геномом (например, у полиовируса и вируса ящура).

• У ДНК-содержащих вирусов с дефектными геномами можно наблюдать рекомбинации, приводящие к образованию нормального дочернего генома (рис. 5 – 5, А).

• У РНК-овых вирусов при копировании плюс-цепи в минус-цепь полимераза может «переключаться» с одной плюс-цепи на другую, образуя гибридную минус-матрицу РНК (рис. 5 – 5, Б). Подобный механизм вызывает появление генетического непостоянства у ВИЧ. Геном ВИЧ образован +РНК, поэтому при транскрипции ДНК из РНК риск «переключения» обратной транскриптазы с одной цепочки на другую достаточно велик. Если обе молекулы идентичны, то подобное явление не приводит к последствиям, но при наличии двух вирусов-мутантов в клетке возможно появление рекомбинантов с иными геномами.

Ы Вёрстка Рисунок 5–5

Рис. 5 – 5. Рекомбинация ДНК - (А) и РНК - содержащих (Б) вирусов.

Обмен фрагментами генома наблюдают у РНК-содержащих вирусов с сегментированным геномом. В отличие от рекомбинации суть процесса состоит в обмене крупных блоков наследственного материала. Например, при множественном заражении клетки мутантами вируса гриппа с изменениями, закреплёнными в различных сегментах генома, возможно появление нормального штамма вируса; в образовании популяции последнего принимают участие геномы обоих вирусов (рис. 5 – 6). В частности, передача двух фрагментов генома вирулентного для цыплят штамма вируса гриппа авирулентному влечёт за собой приобретение последним вирулентных свойств. В результате обмена вирус гриппа типа А может получить новые и селективно ценные типы поверхностных Аг гемагглютинина и нейраминидазы, что обеспечивает антигенный шифт [от англ. shift, перемещение] в динамике инфекционного процесса.

Ы Вёрстка Рисунок 5–6

Рис. 5 – 6. Обмен фрагментами генома (А, Б, В, Г) у РНК - содержащих вирусов.

Комплементация — функциональное взаимодействие двух дефектных вирусов, приводящее к появлению возможности их репродукции в условиях, при которых невозможно размножение каждого вируса в отдельности. При реализации подобных отношений вирусные геномы взаимодействуют косвенно, то есть на уровне кодирующих их веществ. Дефектные вирусы размножаются и передаются горизонтально (то есть от одной особи к другой, в отличие от вертикального способа — от матери к плоду; рис. 5 – 7).

Ы Вёрстка Рисунок 5–7

Рис. 5 – 7. Комплементация дефектных вирусов. Процесс может заканчиваться образованием дочерних популяций, способных инфицировать чувствительные к ним клетки. На рисунке представлено взаимодействие вирусов, один из которых лишён гена полимеразы, а у другого отсутствуют гены, кодирующие синтез гликопротеинов поверхностных шипов. У дочерних популяций сохраняются первоначальные дефекты обоих геномов.

Фенотипические смешивание и маскирование (псевдотипирование). Эти формы взаимодействий можно назвать генетическими лишь в контексте взаимодействия геномов, так как приобретаемые признаки обычно не закрепляются в потомстве, которому свойственны серологические свойства одного из «родительских» штаммов.

Фенотипическое смешивание наблюдают при одновременном заражении клетки близкородственными вирусами (например, различными сероварами полиовирусов или вирусов Коксаки). В результате образуются вирионы с гибридными капсидами, в состав которых входят капсомеры, кодируемые геномами двух вирусов (рис. 5 – 8).

Образование псевдотипов происходит при множественном инфицировании. ФенЏмен заключается в образовании нуклеокапсида, состоящего из генома одного вируса и капсида близкородственного вируса. Генетические процессы, приводящие к образованию псевдотипов, известны как фенотипическое маскирование. Процесс может развиваться и в обратном направлении при коинфицировании вирусами идентичного псевдотипа. Если все вирионы, попавшие в клетку, содержат геном типа 2 и заключены в капсид типа 1, то дочерние популяции будут включать капсид и геном типа 2, так как образование всех их структурных компонентов кодирует геном типа 2.

Ы Вёрстка Рисунок 5–8

Рис. 5 – 8. Принцип образования псевдотипов (фенотипическое маскирование) и фенотипическое смешивание у вирусов.

Интерферирующие взаимодействия

Интерференцией вирусов обозначают состояние невосприимчивости к вторичному заражению клетки, уже инфицированной вирусом. Различают интерференцию гетерологическую и гомологическую.

Гетерологическая интерференция. Инфицирование одним вирусом полностью блокирует возможность репликации второго вируса в пределах одной клетки. Один из механизмов гетерологической интерференции связан с угнетением адсорбции другого вируса путём блокирования или разрушения специфичных рецепторов. Другой механизм связан с ингибированием трансляции мРНК любой гетерологичной мРНК в инфицированной клетке.

Гомологическая интерференция. Процесс типичен для многих дефектных вирусов, особенно для повторно пассируемых in vitro и с высокой множественностью инфицирования. Дефектные вирусы обычно не способны к самостоятельной репродукции. Их репродукция возможна лишь при заражении клетки совместно с нормальным вирусом. В подобных взаимодействиях последний называют вирусом-помощником. Иногда дефектный вирус может вмешиваться в репродуктивный цикл нормального вируса и образовывать дочерние дефектные интерферирующие (ДИ) вирусные частицы.

• ДИ-частицы содержат лишь часть генома полного вируса.

• По природе дефекта ДИ-частицы делеционны и их можно рассматривать как летальных мутантов.

• Основное свойство ДИ-частиц — способность к интерференции с нормальным гомологичным вирусом. Они способны играть роль помощников в репликации последних (например, за счёт раннего синтеза продуктов регуляции, задействованных в репродукции нормального вируса).

• Способность ДИ-частиц к адсорбции и проникновению в клетку связано с нормальной структурой капсида. Высвобождение и экспрессия дефектной нуклеиновой кислоты приводит к различным биологическим эффектам: тормозит синтетические процессы в клетке, а также ингибирует синтез и трансформацию белков нормальных вирусов (за счёт гомологичной интерференции).

• Циркулирование ДИ-частиц и коинфекция с нормальным гомологичным вирусом вызывают появление вялотекущих, длительных форм заболеваний, что связано со способностью ДИ-частиц реплицировать значительно быстрее (за счёт простоты генома), а созревание дефектных популяций сопровождается снижением выраженности цитопатического эффекта, характерного для «нормального» вируса.

Детерминанты патогенности вирусов и патогенез вирусных инфекций

Некоторые вирусы способны размножаться в самых различных клетках, тогда как другие проявляют специфичность и размножаются лишь в определённых тканях.

Факторы специфичности

• Количество специфических рецепторов, обеспечивающих взаимодействие вируса с клеткой, обычно ограничено.

• Наличие в геномах чувствительных клеток соответствующих промЏторов, обеспечивающих полноценную репродукцию возбудителя.

• В некоторых случаях сама природа клеток способствует проявлению вирулентности возбудителя. Например, G-белок (основной протеин оболочки) вируса бешенства обладает высоким сродством к ацетилхолиновым рецепторам нейронов, что обеспечивает его способность проникать в клетки нервной ткани. Следует отметить, что нейротропные вирусы вызывают особенно тяжёлые заболевания, так как нервные клетки не регенерируют. Более того, репродукция возбудителя делает их мишенями для цитотоксических иммунных реакций.

Мутации

Довольно часто вирулентность вирусов увеличивают мутации. Например, вирулентность вируса гриппа в значительной степени связана с активностью гемагглютинина, и изменения его структуры делают штаммы возбудителя авирулентными. Обратные мутации (реверсии) генов, кодирующих структуру белка, могут восстанавливать его строение и трансформировать ранее авирулентные штаммы в вирулентные.

Особенности макроорганизма

Возраст пациента — один из ведущих факторов, влияющий на проявления заболевания. Например, у детей младшего возраста такие заболевания, как грипп, гепатит В, а также инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом (РС-вирусом) и вирусом Коксаки В, протекают гораздо тяжелее, чем у старших детей. С другой стороны, корь и ветряная оспа гораздо легче протекает у детей, чем у взрослых. Тем не менее, для значительного спектра вирусных инфекций группами риска принято считать детей младшего возраста и пожилых.

Питание. Практически все вирусные инфекции тяжелее протекают у ослабленных лиц на фоне дефицита питания, что связано с общими нарушениями гомеостаза организма.

Нарушения иммунного статуса. У лиц, страдающих нарушениями клеточных иммунных реакций, многие вирусные инфекции переходят в вялотекущие, хронические формы либо протекают более тяжело. Это связано с дефектами цитотоксических иммунных механизмов, направленных на прерывание репродуктивного цикла и удаление возбудителя из организма.

Наследственные факторы. Существует наследственная невосприимчивость к некоторым вирусным заболеваниям. Большой интерес представляют данные о роли некоторых наследственных факторов у ВИЧ-инфицированных лиц.

• Пациенты с клетками, несущими HLA-B35, составляют группу риска быстрого формирования СПИДа по сравнению с HLA-B8- и HLA-DR3-положительными лицами.

• Пациенты с клетками, несущими HLA-DR2, составляют группу риска быстрого развития оппортунистических инфекций.

• Наличие HLA-DR5 указывает на бЏльшую вероятность быстрого развития саркомы КЊпоши.