Главный комплекс гистосовместимости

В основе неудач по приживлению алло- и ксенотрансплантатов — распознавание «своего» и «чужого» — основополагающий принцип функционирования иммунной системы. Узнавание «своих» клеток обеспечивает система мембранных гликопротеиновых рецепторов, присутствующих на поверхности всех клеток организма. Эти гликопротеины составляют главный комплекс гистосовместимости — MHC [от англ. majorh istocompatibility c omplex ]. Несовпадение этих гликопротеинов между трансплантатами и клетками организма - реципиента приводит к развитию иммунного ответа, то есть молекулы MHC проявляют свойства Аг. Поэтому их называют Аг гистосовместимости, а кодирующие их гены — генами гистосовместимости. Система MHC обеспечивает биологическую индивидуальность каждого организма и строго контролируется генами гистосовместимости. У человека комплекс MHC иногда называют HLA [от англ. h uman l eucocyte a ntigens, Аг лейкоцитов человека]. В системе HLA известно более 100 Аг, сгруппированных в регионы HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, HLA-DR. Их образование контролирует локус HLA, состоящий из ряда сублокусов, расположенных в хромосоме 6. Экспрессия Аг HLA в различных органах сильно варьирует: она наиболее выражена на лимфоцитах и клетках кожи, меньше — в лёгких, печени, почках, кишках, сердце и сосудах, а в наименьших количествах такие Аг присутствуют на мембранах клеток ЦНС.

Интенсивность, продолжительность и исход реакций отторжения определяются степенью антигенных различий между донором и реципиентом; уровнем реактивности реципиента; характером трансплантата, наличием в нём лимфоидной ткани, удельным содержанием Аг гистосовместимости и т.д. Все гены гистосовместимости разделяют на две категории.

Гены главного комплекса гистосовместимости кодируют «сильные» Аг, вызывающие у реципиентов быстрое отторжение трансплантатов. При трансплантации тканей (органа) от индивидуума, несовместимого по «сильным» Аг MHC, трансплантат отторгается в течение 1–2 нед. Повторная трансплантация ткани от того же донора сопровождается ускоренным разрушением трансплантата. Формирование иммунной памяти к данному набору трансплантационных Аг происходит за 4–5 сут и сохраняется на протяжении многих лет.

Гены минорного комплекса гистосовместимости кодируют «слабые» Аг, вызывающие более медленное отторжение трансплантатов.

Реакция отторжения трансплантата

Большинство случаев отторжения трансплантата обусловлено Т-клеточными реакциями организма-реципиента. Повторная иммунизация Аг MHC в большинстве случаев вызывает образование аллоантител.

Клеточные реакции. Ведущая роль клеточных реакций была установлена при изучении кожных и опухолевых трансплантатов в эксперименте. Оказалось, что они резистентны к действию АТ, но подвержены повреждающему действию цитотоксических клеток. Более того, цитотоксические реакции против трансплантата можно индуцировать переносом сенсибилизированных лимфоцитов.

Аллоантитела (агглютинины или цитотоксины) обусловливают цитотоксический эффект в отношении эндотелия сосудов донорских органов. АТ вызывают повреждение эндотелия за счёт активации комплемента и реакций антителозависимой клеточной цитотоксичности. Реакции отторжения также можно индуцировать введением антисыворотки к Аг трансплантата.

Антигенный барьер — важнейшее препятствие для развития клинической трансплантологии и основной фактор, ограничивающий её успехи. Наибольшее значение в приживлении трансплантата имеют антигенные различия между донором и реципиентом.

Типирование Аг. Основной метод определения спектра трансплантационных Аг — постановка микролимфоцитотоксической реакции с лимфоцитами обследуемых и набором антисывороток к отдельным антигенным детерминантам (в присутствии комплемента). Наборы антисывороток получают отбором сывороток лиц, содержащих анти-НLА-АТ, образовавшиеся вследствие переливаний крови или повторных беременностей резус-несовместимым плодом. Каждая сыворотка содержит АТ к нескольким Аг. Поэтому для установления антигенной характеристики клеток нужно использовать несколько сывороток, выявляющих данный Аг. В последнее время проводятся попытки получения моноспецифических сывороток иммунизацией людей лимфоцитами, отличающимися от собственных лишь по одному трансплантационному Аг. При учёте результатов используют упрощённую классификацию степени несовместимости донора и реципиента, в которой группа А обозначает полное их соответствие, В — несовместимость по одному Аг, С — по двум и D — по трём и более основным Аг.

Методы подавления отторжения трансплантатов

Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, неспецифически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг.

Создание толерантности. Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг. При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата. В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии.

Иммунодепрессанты. Основа эффекта иммунодепрессантов — подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей. Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением. Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента.

Стероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови.

Антиметаболиты включают аналоги пуриновых (например, имуран или азатиоприн) и пиримидиновых оснований (5-фторурацил, 5-бромоксипиридин и др.), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин, метотрексат) и алкилирующие агенты.

• Аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Пролиферация иммунокомпетентных клеток при антигенной стимуляции связана с синтезом в них нуклеиновых кислот. Ассимиляция клетками аналогов исходных продуктов синтеза нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований) приводит к блокаде этого процесса и угнетению пролиферации иммунокомпетентных клеток.

• Антагонисты фолиевой кислоты блокируют редуктазу дегидрофолиевой кислоты и подавляют образование тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуринов.

• Алкилирующие агенты, взаимодействуя с ДНК, блокируют деление клеток.

Антибиотики. Фармакологический эффект многих антибиотиков основан на подавлении синтеза РНК. Подобными свойствами обладают циклоспорин, актиномицины D и С, пуромицин, хлорамфеникол.

Противоопухолевый иммунитет

Изучение противоракового иммунитета и причин его нарушения, лечение и профилактика новообразований посредством иммунизации и иммуномодуляции — важные проблемы современной медицины.

Опухоли

Постоянство содержания клеток в организме реализуется таким образом, что пролиферация клеток находится в зависимости от скорости их отмирания. Этот баланс поддерживает постоянный размер органов. Некоторые клетки не подчиняются такой регуляции, бесконечно пролиферируют, что может привести к возникновению крупных образований — опухолей. Опухоли (неоплазии, или новообразования), вызваны избыточной пролиферацией клеток. Если пролиферация клеток носит неконтролируемый характер, такие опухоли известны как злокачественные. Развитие злокачественных опухолей обусловлено пролиферацией клеток, лишённых признаков тканевой дифференцировки (клеточная атипия). Злокачественные опухоли могут происходить из эпителиальных клеток (карцинома, или рак) или из клеток мезенхимного генеза (саркомы).

Из основного очага в другие органы злокачественные клетки могут распространяться путём метастазирования (например, по лимфатическим путям или через кровоток). Свойства метастазов обусловлены природой первичного очага. Злокачественные опухоли как правило прорастают в окружающие ткани и метастазируют по всему организму. Доброкачественные новообразования не прорастают и не метастазируют в другие органы.

Известны многочисленные теории злокачественного роста. В основе всех теорий — изменение клеточного генома. Озлокачествление нормальной клетки (то есть злокачественное перерождение) связано с генетическими изменениями. К озлокачествлению могут приводить мутации, изменяющие генетический материал, либо избирательная активация латентных генов, приводящая к бесконтрольному росту.

Канцерогенные факторы