Противопротозойные препараты

Простейшие резистентны к большинству антибактериальных препаратов, но всё же ряд антибиотиков подавляет их жизнедеятельность (например, доксициклин активен в отношении балантидиев и малярийных плазмодиев, клиндамицин и мономицин — малярийных плазмодиев и дизентерийных амёб). В связи с тем, что метаболизм простейших скорее напоминает таковой у животных, это сходство биохимических процессов может привести после приёма противопротозойных препаратов к развитию токсических эффектов у человека. Это обстоятельство значительно уменьшает потенциальное количество мишеней для фармакологического воздействия на простейших и ограничивает арсенал противопротозойных ЛС. Мишенями для ЛС у простейших выступают ферменты, имеющиеся только у них (уникальные ферменты), либо абсолютно незаменимые для их жизнедеятельности (незаменимые ферменты).

Уникальные ферменты простейших

Ферменты этой группы участвуют в синтезе нуклеотидов, энергетическом метаболизме и окислительно-восстановительных реакциях. Препараты, угнетающие уникальные ферменты простейших, нетоксичны для клеток млекопитающих.

Дигидроптероат синтетаза. Споровики (малярийные плазмодии, токсоплазмы и др.) не способны утилизировать экзогенные фолаты и имеют ферменты, катализирующие их синтез. Дигидроптероат синтетаза превращает птеридин и p -аминобензойную кислоту в дигидроптероевую кислоту — предшественник дигидрофолиевой кислоты. Активность фермента подавляет сульфадоксЋн, а также конкурентные антагонисты p -аминобензойной кислоты — сульфаниламиды и сульфоны.

Пируват синтетаза (пируват-ферредоксин оксидоредуктаза). У анаэробных простейших (трихомонады, энтоамёбы) нет митохондрий, но они экспрессируют пируват синтетазу. Фермент катализирует образование ацетил-КоА в ходе электронного транспорта, в том числе перенос электронов от пирувата на нитрогруппы производных нитроимидазола (метронидазол). В результате нитрогруппы восстанавливаются в токсичные нитрозогидроксиламиногруппы. Депонированный метаболит вызывает множественные нарушения структуры ДНК.

Нуклеозид фосфотрансферазы. Многие простейшие не способны синтезировать пуриновые нуклеотиды de novo, но экспрессируют трансферазы, фосфорилирующие пуриновые и пиримидиновые основания.

• У лейшманий пуриннуклеозид фосфотрансфераза переносит фосфатную группу в 5’-положение пуриновых нуклеозидов. Этим же путём фермент фосфорилирует структурные аналоги пуриновых нуклеозидов — аллопуринол рибозид, формицин В и тиопуринол рибозид. В форме трифосфатов эти препараты могут встраиваться в нуклеиновые кислоты либо ингибировать активность ферментов, участвующих в метаболизме пуринов.

• У трихомонад конверсию экзогенного тимидина в тимидин 5’-фосфат осуществляет тимидин фосфотрансфераза, её активность избирательно подавляет гуанозин.

Трипанотион редуктаза. Природный трипептид глутатион в восстановленной форме действует как донор, а в окисленной — как акцептор водорода. В клетках трипаносом глутатион присутствует в форме трипанотиона — уникального конъюгата со спермидином. Посредством трипанотион редуктазы трипанотион выполняет важную роль в поддержании в восстановленном состоянии тиолов клеточных мембран. Нифуртимокс и меларсопрол ингибируют активность этого фермента, что приводит к избыточному накоплению токсических кислородных продуктов в трипаносомах. В результате происходит окисление тиолов и гибель паразитов, так как они не синтезируют каталазы и глутатион пероксидазы.

Незаменимые ферменты простейших

Эти ферменты синтезируются как в клетках простейших, так и в клетках млекопитающих. В отличие от клеток млекопитающих, для простейших эти ферменты абсолютно незаменимы. Кроме того, ферменты, синтезируемые клетками млекопитающих и простейших, отличаются по специфичности к субстратам.

Пуринфосфорибозил трансферазы. У лейшманий и трипаносом ключевым ферментом образования пуринов является гипоксантин-гуанин-фосфорибозил трансфераза. Аллопуринол рибозид — структурный изомер гипоксантина, служит субстратом для фермента паразитов, но не для фермента, синтезируемого клетками млекопитающих. Препарат превращается в риботид и после фосфорилирования встраивается в РНК. Аналогичным образом препарат действует на лямблии, у которых ключевыми ферментами синтеза пуриновых нуклеотидов выступают аденин- и гуанин-фосфорибозил трансферазы.

Орнитин декарбоксилаза регулирует синтез полиаминов у трипаносом, плазмодиев и лямблий. Эфлорнитин ингибирует фермент, приводя к дестабилизации молекулы ДНК и нарушениям её репликации.

Гликолитические ферменты. Трипаносомы, циркулирующие в крови, лишены митохондриальных дыхательных ферментов и для восстановления НАД используют глицерол-3-фосфат оксидазу и глицерол-3-фосфат дегидрогеназу. Препарат сурамин блокирует действие обоих ферментов, препятствуя окислению НАДФ, и тем самым нарушает синтез АТФ.

Препараты для лечения и профилактики малярии

Противомалярийные препараты включают производные хинолина (хлорохин, хинин, примахин) и производные пиримидина (хлоридин). Поскольку эти препараты действуют на различные стадии развития малярийного плазмодия, их подразделяют на несколько групп.

• Гематошизотропные средства (подавляют эритроцитарную шизогонию).

• Гистошизотропные средства (подавляют тканевую шизогонию).

• Средства, действующие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы.

• Препараты, действующие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы.

• Гамонтотропные средства (подавляют половые формы).

Гематошизотропные средства. Наиболее известны 4-замещённые производные аминохинолина хлорохин и гидроксихлорохин, назначаемые при неосложнённом течении малярии. Эти ЛС взаимодействуют с ДНК и блокируют реакции матричного синтеза. Аналогичное действие они оказывают и на клетки млекопитающих, но в простейших накапливаются в значительно бЏльших концентрациях и вызывают их гибель. Действие на малярийные плазмодии реализуется двумя путями: 1) связывание и нарушение выведения токсичного для плазмодиев феррипротопорфирина, образующегося при их паразитировании в эритроцитах; 2) нейтрализация кислых значений рН, что приводит к инактивации лизосомальных ферментов в пищеварительных вакуолях плазмодия.

При осложнённом течении малярии, вызванном хлорохинрезистентными плазмодиями, используют фансидЊр (сульфадоксин-пириметамин). Сульфадоксин блокирует активность дигидроптероат синтетазы, превращающей птеридин и p -аминобензойную кислоту в дигидроптероевую (предшественник дигидрофолиевой кислоты). Пириметамин ингибирует дигидрофолат редуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолатов из дигидрофолатов, что нарушает образование тимина из урацила. Подобное комплексное воздействие на образование фолатов вызывает нарушение синтеза ДНК. Гематошизотропную активность также проявляют сульфаниламиды, сульфоны и тетрациклины (доксициклин), применяемые в сочетании с другими противомалярийными препаратами. При эритроцитарной шизогонии также можно применять хинин и артемизин (хингхаосђ).

Хинин. Алкалоид коры хинного дерева (Cinchona) для лечения малярии на протяжении многих веков применяли южно-американские индейцы. Механизмы действия аналогичны таковым у 4-замещённых производных аминохинолина. При этом хинин проявляет меньшую активность, но вызывает более быстрый терапевтический эффект.

Артемизин — терпеновый лактон, экстрагируемый из полыни (Artemisia); на протяжении многих веков применялся в Китае для лечения малярии. Молекула препарата содержит эндопероксидные мостики, взаимодействующие с Fe²⁺ в инфицированных эритроцитах, что приводит к образованию токсических радикалов, окисляющих тиолы мембранных белков паразита.

Гистошизотропные средства. Жизнедеятельность преэритроцитарных форм подавляет 4-замещённое производное аминохинолина хлоридЋн, ингибирующий активность дигидрофолат редуктазы, что нарушает синтез тетрагидрофолиевой кислоты. Препарат также активен в отношении эритроцитарных шизонтов. Для элиминации гипнозоитов Plasmodium vivax из печени (параэритроцитарная форма) применяют 8-замещённое производное аминохинолина примаквЋн (примахин). Примахин нарушает митохондриальное окисление, разрушая убихинон, играющий роль переносчика электронов. Под действием препарата в эритроцитах образуются оксиды и пероксиды металлов, оказывающие токсическое действие на паразитов.

Гамонтотропные средства. На половые формы плазмодиев действуют примахин и хлоридин, оказывающие гамонтоцидное и гамонтостатическое действие соответственно. Механизм действия препаратов аналогичен проявляемому ими при подавлении тканевой шизогонии. Повреждение половых форм приводит к нарушению разных стадий спорогонии.

Для личной химиопрофилактики малярии применяют хлоридин, хлорохин, а также прогуанЋл (тиазиновый метаболит прогуанила), ингибирующий дигидрофолат редуктазу плазмодиев, что нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты.