Глава 16. Лекарственные взаимодействия психотропных средств

Д. Сироло, Р. Шейдер, Д. Гринблат

I. Общие сведения. Взаимодействие лекарственных средств — это изменение терапевтических и токсических эффектов одного препарата под влиянием другого. Взаимодействие двух препаратов более выражено в тех случаях, когда один из них имеет узкий терапевтический диапазон (например, трициклические антидепрессанты, литий, противосудорожные нормотимические средства). Механизм взаимодействия в одних случаях понятен, а само взаимодействие легко предсказуемо (например, усугубление угнетающего влияния транквилизаторов на ЦНС под действием алкоголя). Нередко, однако, взаимодействие лекарственных средств предсказать невозможно, и оно выявляется случайно или при крупных клинических испытаниях (так было установлено, что хлоралгидрат усиливает действие непрямых антикоагулянтов). Непредвиденное взаимодействие лекарственных средств может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до смертельного исхода.

Механизмы взаимодействия лекарственных средств различны. Например, один препарат может менять биодоступность другого (скорость и степень всасывания в ЖКТ), влияя на его растворимость, pH желудочного и кишечного содержимого, моторику кишечника. Возможен антагонизм на уровне рецепторов, когда одно лекарственное вещество препятствует связыванию с рецептором другого. Если лекарственное вещество выделяется почками, то на его экскрецию и сывороточную концентрацию могут влиять препараты, изменяющие клубочковую фильтрацию, канальцевую реабсорбцию и секрецию, а также pH мочи. Лекарственные вещества могут конкурировать за путь метаболизма в печени и за связывание с сывороточными белками. Взаимодействие лекарственных веществ (синергизм или антагонизм) наиболее предсказуемо, когда механизмы их действия независимы.

Эффекты одних препаратов зависят от активности ферментов печени; другие сами могут усиливать или тормозить печеночный метаболизм лекарственных веществ. Данные о превращениях лекарственных средств в печени постоянно обновляются, и полностью рассмотреть их здесь невозможно. Мы остановимся лишь на некоторых примерах. Так, в процессе ацетилирования участвует N-ацетилтрансфераза. Этот фермент обладает полиморфизмом, то есть его ген имеет многочисленные аллели (наименее распространенный аллель встречается менее чем у 1% людей). Лица с невысокой активностью N-ацетилтрансферазы (с низкой скоростью ацетилирования) среди черных и белых жителей США составляют 50%, среди азиатов — 10%, среди эскимосов — 5%. Тот аллель «медленного ацетилирования», который наиболее распространен среди белых, не встречается у японцев. Путем ацетилирования осуществляется метаболизм клоназепама и фенелзина. Окислительный метаболизм лекарственных веществ происходит с участием многочисленных изоферментов цитохрома P450. Например, в метаболизме алпразолама, мидазолама и триазолама участвуют изоферменты IIIA. Все выпускаемые на сегодняшний день ингибиторы обратного захвата серотонина, по-видимому, снижают активность изофермента IIIA4. При систематическом употреблении алкоголя происходит индукция изофермента IIE1. В метаболизме диазепама и десметилдиазепама участвует изофермент IIC9. Он обладает полиморфизмом: его активность снижена у 3% белых и 20% азиатов. Изофермент IID6 отсутствует или малоактивен у 5—10% белых и 1% азиатов. Он участвует в метаболизме многих психотропных средств (амитриптилина, кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, перфеназина, тиоридазина). Многие из них являются одновременно конкурентными ингибиторами этого изофермента (имипрамин, нортриптилин, тиоридазин). Галоперидол ингибирует изофермент IID6, не являясь его субстратом. При этом галоперидол, например, ингибирует O-деметилирование кодеина и препятствует превращению последнего в активный метаболит — морфин. Многие препараты имеют альтернативные или взаимодополняющие пути метаболизма (например, в деметилировании амитриптилина участвует также изофермент IIC8).

Данные о взаимодействии лекарственных средств получены в основном за несколько последних десятилетий. К сожалению, нередко распространяется и неверная информация. Часто первые, предварительные данные о возможном взаимодействии лекарственных средств основаны на единичных клинических наблюдениях. И, хотя они и публикуются в рубриках, посвященных случаям из практики, многие нередко воспринимают их как доказанные факты. При более массовых исследованиях оказывается, что описанные эффекты были обусловлены случайным совпадением или их вообще не было. Другой источник неверной информации — исследования на животных. Взаимодействие, которое в эксперименте не вызывает сомнения, может не иметь никакого значения у человека. Наконец, пытаются предсказывать взаимодействие лекарственных средств на основе фармакокинетики и биохимии. Однако эти прогнозы, сделанные теоретически или по данным опытов in vitro, могут не подтверждаться действительностью. Таким образом, главный источник ложных представлений о взаимодействии лекарственных средств — это некритичное отношение к сообщениям об отдельных случаях, к исследованиям на животных и in vitro, к умозрительным прогнозам.

Здесь представлен краткий обзор взаимодействий психотропных средств. Мы попытались критически оценить достоверность имеющихся данных, отбросив недоказанные предположения. Приведены примеры на самых распространенных препаратах. Описываемые взаимодействия иногда характерны для всего класса препаратов, иногда — только для данного средства. Цель настоящей главы — привлечь внимание к взаимодействиям лекарственных средств, но для более подробной информации необходимо читать инструкции изготовителей, а также изучать базы данных по лекарственным средствам. Каждой крупной группе психотропных препаратов посвящен отдельный раздел.

II. Нейролептики. У препаратов этого класса (производных фенотиазина, бутирофенона и др.), как правило, широкий терапевтический диапазон, так что изменение их метаболизма обычно не приводит ни к снижению терапевтического эффекта, ни к нарастанию токсического. Однако если и дальше будет сохраняться тенденция использовать минимальные дозы нейролептиков, то будет важным любой фактор, способствующий снижению их сывороточной концентрации. Некоторые нейролептики влияют на метаболизм других препаратов (трициклических антидепрессантов, фенитоина), что в ряде случаев имеет клиническое значение. Однако чаще приходится сталкиваться с токсическими эффектами, обусловленными фармакодинамическими взаимодействиями нейролептиков с другими лекарственными средствами.

А. Чтобы уменьшить вероятность экстрапирамидных расстройств, иногда вместе с нейролептиками назначают антипаркинсонические средства из группы центральных M-холиноблокаторов (бензатропин, бипериден, тригексифенидил) (см. гл. 27, п. VI.Б.5.в). Если при этом используются относительно слабые нейролептики (хлорпромазин, тиоридазин и др.), то суммация M-холиноблокирующих эффектов может привести к интоксикации (психоз, паралитическая непроходимость кишечника). Пока не ясно, влияют ли M-холиноблокаторы на эффективность нейролептиков — скорее всего, нет.

Б. Противосудорожные нормотимические средства. Карбамазепин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени и снижает сывороточную концентрацию нейролептиков. В результате может уменьшиться и эффект последних, однако прямой зависимости здесь нет; важное значение имеет доза нейролептика, наличие у него активных и токсических метаболитов, характер заболевания, сопутствующая терапия. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм хлорпромазина, но не влияет на метаболизм галоперидола. Хлорпромазин замедляет метаболизм фенитоина. Такое же влияние на метаболизм фенитоина оказывают прохлорперазин и тиоридазин, хотя далеко не всегда. Галоперидол не влияет на сывороточную концентрацию фенитоина, однако фенитоин может снизить сывороточную концентрацию галоперидола и клозапина. Нейролептики (в частности, локсапин) могут снижать порог судорожной готовности и, таким образом, выступать в качестве антагонистов фенитоина.

В. Трициклические антидепрессанты и флуоксетин повышают сывороточную концентрацию некоторых нейролептиков. Имипрамин и нортриптилин повышают сывороточную концентрацию хлорпромазина. Флуоксетин замедляет метаболизм галоперидола и, вероятно, других нейролептиков, поскольку все они метаболизируются по окислительному пути. Кроме того, флуоксетин через непрямые механизмы может угнетать дофаминергическую передачу, на которую и действуют нейролептики (непрямой синергизм); это усиливает экстрапирамидные побочные эффекты.

Галоперидол, тиотиксен, хлорпромазин, перфеназин и флуоксетин ингибируют метаболизм имипрамина, дезипрамина и нортриптилина. Тиоридазин повышает сывороточную концентрацию дезипрамина. Сочетание антидепрессантов с нейролептиками используют обычно при психотической форме депрессии, а также при шизофрении с выраженной депрессивной симптоматикой. Повышение уровня трициклических антидепрессантов может сопровождаться M-холиноблокирующими эффектами (запоры, паралитическая кишечная непроходимость, удлинение интервалов PQ и QT на ЭКГ), поэтому желательно следить за уровнем антидепрессантов в крови. Нейролептики, как правило, имеют широкий терапевтический диапазон, поэтому повышение их уровня не так опасно. Исключение составляет флуоксетин, с которым нейролептики могут взаимодействовать на фармакодинамическом уровне.

Г. Описано два типа осложнений, обусловленных взаимодействиями между нейролептиками и гипотензивными средствами: острая спутанность сознания и усиление либо подавление гипотензивного действия. Хлорпромазин — мощный блокатор альфа₁-адренорецепторов — может усилить гипотензивный эффект каптоприла (вероятно, и других ингибиторов АПФ), пропранолола и метилдофы. При взаимодействии галоперидола с пропранололом тоже возможна выраженная артериальная гипотония. При сочетании хлорпромазина и метилдофы возможна как гипотония, так и гипертония. При введении хлорпромазина может уменьшаться гипотензивный эффект гуанетидина, так как хлорпромазин блокирует обратный захват норадреналина. У галоперидола и тиотиксена этот эффект выражен меньше, у молиндона — отсутствует. Бетанидин, дебризохин и гуанадрел, механизм действия которых такой же, как у гуанетидина, могут взаимодействовать с нейролептиками аналогичным образом.

Д. Самое опасное осложнение одновременного применения нейролептиков и бензодиазепинов — это угнетение дыхания, возникающее при сочетании с бензодиазепинами клозапина. При применении других нейролептиков подобных осложнений не развивается, и в комбинации с бензодиазепинами их используют часто. При сочетании алпразолама с фторфеназином или галоперидолом может повыситься концентрация последних в сыворотке. Если необходимо усилить седативный эффект нейролептиков, то лучше не повышать их дозу, а добавить к лечению препарат группы бензодиазепинов.

Е. При сочетании с нейролептиками лития возможна энцефалопатия — сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. В большинстве известных случаев энцефалопатия развивалась при сочетании лития с галоперидолом, но описана и при сочетании лития с тиоридазином, перфеназином и тиотиксеном. Большое количество сообщений об энцефалопатии при комбинации лития с галоперидолом, возможно, связано с тем, что именно эта комбинация используется чаще других. Как бы то ни было, назначать литий в сочетании с галоперидолом следует с осторожностью, хотя многие больные хорошо переносят эту комбинацию.

Ж. Другие средства. Антацидные средства, циметидин, противодиарейные средства могут ухудшить всасывание нейролептиков в ЖКТ. Циметидин снижает метаболизм клозапина, что может приводить к интоксикации. Буспирон может вызывать повышение сывороточной концентрации галоперидола. Этанол усиливает седативный эффект некоторых нейролептиков, а иногда усугубляет экстрапирамидную симптоматику.

III. Все ингибиторы МАО, разрешенные к использованию в США (фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид, селегилин), в антидепрессивных дозах неизбирательно ингибируют МАО обоих типов (A и B). Это надо учитывать при одновременном назначении ингибиторов МАО с другими средствами, влияющими на метаболизм биогенных аминов.

А. Комбинация ингибиторов МАО с антидепрессантами других групп нежелательна; назначать ее необходимо с осторожностью и при условии постоянного наблюдения. Замечено, что некоторые сочетания особенно неблагоприятны, но эффект данного сочетания у данного больного не всегда можно предугадать. При сочетании ингибиторов МАО с другими антидепрессантами возможны беспокойство, психомоторное возбуждение, мышечная ригидность, гипертермия, угнетение дыхания, кома, острая сердечная недостаточность. Нередки летальные исходы. Особенно неблагоприятно сочетание ингибиторов МАО с ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин) и другими серотонинергическими средствами (кломипрамин, некоторые другие трициклические антидепрессанты). Исключение составляет тразодон: есть сообщения, что его сочетание с фенелзином безопасно. Не описаны осложнения при сочетании амитриптилина с транилципромином и фенелзином, а также тримипрамина с фенелзином и изокарбоксазидом. Комбинация нортриптилина в низких дозах с ингибиторами МАО тоже, по-видимому, безопасна. Осложнения наблюдаются в первую очередь при комбинации ингибиторов МАО с имипрамином, поэтому ее следует избегать. Нежелательно сочетание ингибиторов МАО и с дезипрамином.

Хотя безопасные сочетания ингибиторов МАО с другими антидепрессантами и найдены, они, возможно, не повышают эффективность лечения. В то же время такие сочетания (с осторожностью) можно назначать при неэффективности других методов. Если препараты назначаются внутрь, то лучше с самого начала принимать их одновременно, но в дозах ниже обычных. Кроме того, низкие дозы, например, тразодона или тримипрамина можно назначить при нарушении засыпания на фоне приема ингибиторов МАО.

Б. Гипотензивные средства. При сочетании ингибиторов МАО с резерпином возможны резкое повышение симпатического тонуса, делирий, возбуждение и артериальная гипертония. Ингибиторы МАО блокируют гипотензивное действие гуанетидина и, возможно, клонидина. Некоторые считают, что назначать одновременно с ингибиторами МАО пропранолол либо не следует вовсе, либо — только в низких дозах в связи с возможным повышением АД. Ингибиторы МАО могут усилить гипотензивное действие тиазидных диуретиков. Описан случай галлюцинаций у больного, одновременно принимавшего метилдофу и паргилин (ингибитор МАО, используемый при артериальной гипотонии). Однако обычно больные хорошо переносят такую комбинацию, хотя в опытах на животных она вызывает психомоторное возбуждение.

В. Нейролептики. Дроперидол может усилить артериальную гипотонию у больных, принимающих ингибиторы МАО. Хлорпромазин и другие нейролептики могут устранить тираминовую реакцию.