Глава 20. Алкогольный абстинентный синдром

Д. Сироло, Р. Шейдер, Э. Сироло, Д. Гринблат, Л. фон Мольтке

I. Общие сведения. Алкогольный абстинентный синдром развивается на фоне прекращения или уменьшения употребления алкоголя (обычно после запоя). Он наиболее характерен для алкоголизма, хотя возможен у любого человека, регулярно употребляющего алкоголь. В частности, абстинентный синдром нередко развивается у больных, госпитализированных в связи с другими заболеваниями, но регулярно выпивавших до госпитализации. Злоупотребление алкоголем многие такие больные скрывают.

II. Клиническая картина. Выделяют две группы симптомов: легкие (ранние) и тяжелые (поздние). Существует мнение, что легкие симптомы без лечения всегда сменяются тяжелыми и что тяжелым симптомам обязательно предшествуют легкие. Однако на практике эта закономерность наблюдается далеко не у всех больных, и ориентироваться на нее не следует; поздние симптомы могут развиться сразу, без предвестников.

А. Легкие симптомы (см. табл. 20.1). Сроки появления — от нескольких часов до 10 дней (обычно — 6—48 ч) после прекращения употребления алкоголя; при возобновлении употребления алкоголя они нередко исчезают.

Б. Тяжелые симптомы (см. табл. 20.2). Сроки появления — через 48—96 ч после прекращения употребления алкоголя. Иногда алкогольным абстинентным синдромом называют лишь самую тяжелую форму — алкогольный делирий, или белую горячку. Однако алкогольный абстинентный синдром весьма многообразен. Продромальные симптомы могут быть едва заметны (легкая раздражительность и негативизм). Иногда наблюдаются лишь тремор и слуховые галлюцинации, а развернутый алкогольный делирий не наступает. Нередко алкогольный абстинентный синдром начинается с большого эпилептического припадка (в этих случаях исключают другие причины припадка — черепно-мозговую травму, метаболические причины, инфекции, в частности менингит). Поэтому термины «алкогольный делирий», «угрожающий алкогольный делирий» следует использовать только в тех случаях, когда диагноз не вызывает сомнений.

Алкогольный делирий при неправильном лечении может закончиться смертью; вероятность летального исхода при алкогольном делирии — 1%.

III. Показания к госпитализации. В стационары, как правило, поступают больные, уже имеющие симптоматику абстинентного синдрома. Задача врача приемного отделения — выявить больных, нуждающихся в госпитализации, а остальных направить на амбулаторное лечение. Это не всегда легко, так как течение алкогольного абстинентного синдрома непредсказуемо; бывают как необоснованные госпитализации, так и необоснованные отказы. В то же время амбулаторное лечение дешевле, чем стационарное, а его эффективность при нетяжелом абстинентном синдроме в отсутствие сопутствующих заболеваний — такая же. Показания к госпитализации при алкогольном абстинентном синдроме указаны в табл. 20.3, схема амбулаторного лечения — в табл. 20.4.

IV. Стационарное лечение. Минимальный план обследования: анамнез (собирают у больного, родственников, друзей, по данным выписок из других больниц), физикальное исследование, рентгенография грудной клетки, общий анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, ПВ, биохимический анализ крови (АМК, глюкоза, натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, при необходимости — кальций, магний, фосфаты и амилаза). Необходим также токсикологический анализ мочи и сыворотки, так как отравление опиоидами и другими препаратами может маскировать алкогольный абстинентный синдром, изменять его клиническую картину и течение. При злоупотреблении бензодиазепинами длительного действия алкогольный абстинентный синдром может развиться в более поздние сроки. Дальнейшее обследование зависит от ситуации.

Лечение должно включать следующие компоненты.

А. Витаминотерапия. При алкоголизме почти всегда имеется явный или бессимптомный авитаминоз. Всем больным с алкогольным абстинентным синдромом, независимо от наличия симптомов авитаминоза, показаны водорастворимые витамины, тем более что побочных эффектов при этом почти не бывает.

Диагностика

а. При энцефалопатии Вернике (нистагм, межъядерная офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, характерные расстройства интеллекта) предотвратить необратимое повреждение мозга можно немедленным введением тиамина мононитрата (витамина B₁). Тиамин (см. гл. 20, п. IV.А.2.а) показан всем больным с алкогольным абстинентным синдромом даже в отсутствие у них энцефалопатии Вернике.

б. Мегалобластная анемия характерна для дефицита фолиевой кислоты. План обследования: общий анализ крови, уровень фолата в сыворотке и эритроцитах, исследование мазков крови, при необходимости — пункция костного мозга.

в. Удлинение ПВ в отсутствие других признаков печеночной недостаточности указывает на дефицит витамина K.

г. Нередки другие авитаминозы. Для авитаминоза C (цинги) характерны скручивание волос, кровотечения из десен и кровоизлияния в области волосяных луковиц.

Общие принципы лечения

а. Всем назначают тиамин. Начальная доза — 100—200 мг в/м или в/в; вводят сразу после поступления, перед инфузией глюкозы. Указанную дозу вводят не менее 3 сут в/м, в/в или внутрь (капсулы поливитаминов для приема внутрь содержат обычно лишь 5 мг тиамина).

б. Всем назначают фолиевую кислоту, 1 мг/сут в/м или внутрь, до нормализации эритроцитарных индексов и уровня фолата в сыворотке.

в. Всем назначают суточную норму других витаминов. Если нет рвоты, назначают поливитамины внутрь. В поливитаминных препаратах обычно содержатся витамины группы B — цианокобаламин (B₁₂), никотиновая кислота (B₃, или PP), пиридоксин (B₆), рибофлавин (B₂), а также аскорбиновая кислота (C) в дозе 75—100 мг. Такого количества витамина C вполне достаточно для лечения цинги. Существуют также многочисленные поливитаминные препараты для парентерального введения.

г. Если ПВ превышает норму на 3 с и более, то однократно вводят 5—10 мг витамина K в/м (увеличение дозы не приводит к большему эффекту). Если через 8 — 24 ч ПВ не уменьшается, значит, у больного имеется не авитаминоз K, а поражение печени.

3. Осложнений короткого курса витаминотерапии не бывает. Описаны единичные случаи парадоксального удлинения ПВ в ответ на введение витамина K при циррозе печени; кровотечений при этом не было.

Б. Седативная терапия

1. Общие принципы. Транквилизаторы и снотворные, по многочисленным данным, уменьшают тягостные ощущения похмелья, снижают риск тяжелого абстинентного синдрома. При легком абстинентном синдроме без сопутствующих заболеваний от седативной терапии можно воздержаться (особенно при амбулаторном лечении). Однако если у больного ранее был алкогольный делирий или абстинентный синдром протекал с осложнениями, а также при среднетяжелых и тяжелых формах абстинентного синдрома седативная терапия необходима. Она тем эффективнее, чем раньше начата. При тяжелом поражении печени транквилизаторы и снотворные назначают осторожно (агонисты ГАМК, в частности бензодиазепины, утяжеляют печеночную энцефалопатию).

Седативная терапия должна быть индивидуальной. Ее цель — подавить симптоматику, добившись легкой сонливости. Жесткие схемы нецелесообразны, препараты вводят по мере необходимости. Дозы при тяжелом абстинентном синдроме выше, чем при легком. Если терапия недостаточна, то симптоматика абстинентного синдрома сохраняется; при передозировке развиваются угнетение дыхания, оглушенность, кома. Добиться эффекта, не допустив этих крайностей, бывает нелегко.

При алкогольном абстинентном синдроме эффективны препараты нескольких групп, и все они имеют свои преимущества и недостатки. Все препараты вводят каждые 1—2 ч (дозы — см. табл. 20.5) до появления необходимого седативного эффекта. Нередко начинают с парентерального введения. По достижении эффекта дозу и кратность введения уменьшают либо вводят препараты по мере необходимости, с учетом их фармакокинетики.

Некоторые начинают с насыщающей дозы: например, каждые 1—2 ч вводят в/в высокие дозы бензодиазепинов длительного действия (диазепам 20 мг, хлордиазепоксид 100 мг) до легкой сонливости. Количество инъекций — не менее трех, минимальная общая доза диазепама — 60 мг, хлордиазепоксида — 300 мг. При этом необходимо тщательное наблюдение. Сторонники такого подхода утверждают, что седативный эффект в данном случае более стоек и дальнейшая седативная терапия, как правило, не требуется.

2. Препараты выбора — бензодиазепины (см. табл. 20.5). Они эффективны, имеют мало побочных эффектов, практически не угнетают дыхание и кровообращение.

Режим введения зависит от фармакокинетики. Из бензодиазепинов длительного действия чаще используют диазепам и хлордиазепоксид, хотя эффективны все препараты этой группы. При отмене их эффект ослабевает постепенно, что связано с образованием активных, длительно действующих метаболитов; поэтому эти средства можно отменять одномоментно, не опасаясь синдрома отмены. Однако при замедлении метаболизма лекарственных средств (у пожилых и при циррозе печени) это преимущество может превратиться в недостаток. Бензодиазепины короткого действия (лоразепам, оксазепам) сразу превращаются в неактивные метаболиты (глюкурониды), которые хорошо растворимы в воде и выводятся почками. Метаболизм лоразепама и оксазепама не зависит от возраста и состояния печени. Применяют и другие бензодиазепины короткого действия; так, по данным недавних исследований, при тяжелом абстинентном синдроме эффективен мидазолам в/в. Недостаток препаратов короткого действия — необходимость частых повторных инъекций и постепенного снижения доз при отмене.

При алкогольном отравлении (в сочетании с приемом бензодиазепинов или без него) используют антагонисты бензодиазепинов, в первую очередь флумазенил. В эксперименте на здоровых добровольцах, получивших большую дозу алкоголя, флумазенил (0,1—0,2 мг/кг в/в) был малоэффективен. Однако в реальных клинических условиях, особенно при сочетанном отравлении алкоголем и бензодиазепинами, препарат иногда полезен. Флумазенил повышает риск эпилептических припадков, особенно на фоне алкогольного абстинентного синдрома у больных, принимающих антидепрессанты, такие, как имипрамин и амфебутамон.

3. Бета-адреноблокаторы. При алкогольном абстинентном синдроме используют пропранолол, 60—160 мг внутрь, и атенолол, 50—100 мг внутрь. Монотерапию ими проводят редко, обычно при самых легких формах. Бета-адреноблокаторы не только устраняют вегетативные симптомы, но и обладают антиаритмическим действием, и поэтому многие добавляют их к бензодиазепинам. В ряде случаев бета-адреноблокаторы позволяют снизить дозу бензодиазепинов, однако здесь необходима осторожность, так как на порог судорожной готовности бета-адреноблокаторы не влияют. Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, инсулинозависимом сахарном диабете, сердечной недостаточности. Описаны случаи, когда при алкогольном абстинентном синдроме пропранолол вызывал спутанность сознания.

При легких формах бронхиальной астмы можно использовать кардиоселективный бета₁-адреноблокатор атенолол в низких дозах; при этом должна быть обеспечена возможность ингаляции бета₂-адреностимуляторов (например, сальбутамола), вызывающих бронходилатацию. Чем выше доза атенолола, тем меньше его кардиоселективность.

4. Барбитураты до появления бензодиазепинов были основой лечения алкогольного абстинентного синдрома; некоторые до сих пор предпочитают бензодиазепинам фенобарбитал. Схема введения фенобарбитала указана в табл. 20.5. Сейчас барбитураты все же отошли на второй план, так как они, во-первых, сильнее, чем бензодиазепины, угнетают дыхание, а во-вторых — взаимодействуют со многими лекарственными средствами, усиливая их печеночный метаболизм.

В тех редких случаях, когда неэффективны бензодиазепины, некоторые рекомендуют амобарбитал. Его преимущество перед фенобарбиталом — короткий T_1/2, что облегчает достижение и поддержание желаемого седативного эффекта.

5. Альфа₂-адреностимуляторы. Для уменьшения симптомов гиперактивности симпатической нервной системы применяют клонидин, 5 мкг/кг/сут внутрь в 3 приема, и другие центральные альфа₂-адреностимуляторы. Эти препараты уменьшают тревожность и внутреннее напряжение, тремор и потливость, снижают АД и ЧСС; развитие эпилептических припадков и галлюцинаций они не предотвращают. Клонидин может вызвать артериальную гипотонию и сонливость. В качестве средств первого ряда альфа₂-адреностимуляторы не рекомендуются; как правило, они лишь дополняют действие других препаратов.

6. Карбамазепин — противосудорожное средство, структурно сходное с трициклическими антидепрессантами. FDA рекомендует карбамазепин только при сложных парциальных припадках, первично генерализованных и вторично генерализованных больших эпилептических припадках, а также при невралгии тройничного нерва. Однако в нескольких исследованиях показана эффективность карбамазепина и при алкогольном абстинентном синдроме. В первые 48 ч назначают 600—800 мг/сут внутрь, затем — 200 мг/сут внутрь. Ранние побочные эффекты — головокружение, сонливость, нарушение равновесия, тошнота и рвота. Наиболее тяжелая побочная реакция — угнетение кроветворения. Риск апластической анемии и агранулоцитоза у больных, принимающих карбамазепин, повышен в 5—8 раз (частота агранулоцитоза среди населения в целом — примерно 6:1 млн в год, апластической анемии — 2:1 млн в год). Риск этих реакций на карбамазепин при алкогольном абстинентном синдроме пока не известен, что связано с ограниченностью числа наблюдений.

Карбамазепин оказывает токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, кожу, печень. Поэтому в качестве препарата первого ряда он при алкогольном абстинентном синдроме не рекомендуется.

7. Хлоралгидрат эффективен, но из-за выраженных побочных эффектов его широкое применение невозможно. Хлоралгидрат раздражает слизистую желудка, вызывая тошноту и рвоту; при передозировке возможен некроз слизистой. Хлоралгидрат усиливает эффекты алкоголя, вытесняет некоторые другие средства (в частности, варфарин) из связи с белками. Доза при алкогольном абстинентном синдроме — 1—2 г внутрь; форм для парентерального введения нет.

8. Паральдегид — в прошлом один из основных препаратов при алкогольном абстинентном синдроме — сейчас в США не применяется. Это жидкость с неприятным запахом, раздражающая слизистую желудка. Препарат гепатотоксичен, угнетает дыхание. При в/в и в/м введении необходимо разводить паральдегид в больших объемах жидкости; наблюдаются выраженные местные реакции.

9. В Европе при алкогольном абстинентном синдроме широко применяют клометиазол, в США он пока к применению не разрешен. Клометиазол выпускают в таблетках и капсулах по 192 мг. В первые 2 сут назначают 3 таблетки каждые 6 ч, в последующие 4 сут — 2 таблетки каждые 6 ч. Длительность лечения в большинстве случаев не более 9 сут. Препарат может вызвать значительное угнетение ЦНС, вплоть до смертельного исхода. Часто развивается зависимость.

10. Нейролептики (см. гл. 27, п. VI.Б) показаны при алкогольном делирии. Они, однако, могут вызвать артериальную гипотонию и снизить порог судорожной готовности. Наиболее выраженным гипотензивным действием обладают алифатические фенотиазины (хлорпромазин, промазин) и алифатические тиоксантены (хлорпротиксен). Локсапин также вызывает артериальную гипотонию и снижает порог судорожной готовности. Более опасна артериальная гипотония; ею обусловлены смертельные исходы в ответ на в/м и в/в введение хлорпромазина при алкогольном делирии.

При психозе часто назначают галоперидол, 0,5—5 мг в/м каждые 2 ч. Начинают с низких доз, увеличивая их по мере необходимости. Усилить действие галоперидола можно с помощью осторожного введения бензодиазепинов в/в (лоразепам, 1 мг со скоростью 0,5 мг/мин). При печеночной недостаточности (повышение уровня аммиака в сыворотке) бензодиазепины могут вызвать глубокую сонливость и угнетение дыхания.

11. Другие препараты — вальпроевая кислота, бромокриптин, H₁-блокаторы, антагонисты кальция. Преимуществ перед бензодиазепинами они не имеют и для широкого использования не рекомендуются.

В. Инфузионная терапия. Традиционно считают, что алкогольный абстинентный синдром сопровождается дегидратацией, поэтому необходимо введение большого количества жидкостей в/в. Во время запоя поступление питательных веществ, солей и воды снижается. После прекращения запоя развиваются анорексия, тошнота, рвота и понос, а позднее — гипертермия, потливость, тремор и двигательное возбуждение. Все это приводит к значительной потере жидкости. Однако при алкогольном абстинентном синдроме дегидратация развивается не всегда, и в этих случаях массивная инфузионная терапия вредна. Многие полагают, что для алкогольного абстинентного синдрома более характерна гипергидратация, а не дегидратация, так что инфузионная терапия может лишь усугубить симптоматику, вызвав отек головного мозга (типичная находка на аутопсии). Некоторые считают даже, что вместо жидкостей следует вводить диуретики. Инфузионная терапия, как и седативная, должна быть индивидуальной; ее всегда проводят под контролем водного баланса и общего состояния больного, стандартных схем здесь быть не должно. Важно помнить о риске гипергидратации.

1. Оценка потерь воды при алкогольном абстинентном синдроме довольно сложна, даже классические симптомы дегидратации могут оказаться ложными.

а. К исследованию тургора кожи надо относиться осторожно. При алкоголизме из-за нарушений питания подкожная клетчатка нередко истончена, что может создавать видимость дегидратации.

б. Вес тела — информативный показатель, при условии что имеются результаты предыдущих взвешиваний. Однако похудание может быть признаком как дегидратации, так и истощения. Приняв вес при поступлении за исходный, с помощью ежедневного взвешивания можно оценивать изменения количества воды в организме. Поэтому взвешивание при алкогольном абстинентном синдроме обязательно. Прибавка в весе не должна превышать 0,5—1,0 кг/сут (за исключением случаев выраженной дегидратации).

в. Уровень АМК может быть обманчив. Он повышается при почечной недостаточности и при желудочно-кишечном кровотечении. Необычно низкий АМК наблюдается при белковом голодании, а также при печеночной недостаточности, когда нарушен синтез мочевины в печени.

г. Жажда и сухость слизистых при абстинентном синдроме могут быть следствием учащенного дыхания, а не дегидратации.

д. Если ранее у больного была анемия, то при дегидратации гематокрит будет нормальным из-за гемоконцентрации.

е. Анализ мочи информативен только в отсутствие почечной недостаточности. Признаки дегидратации: удельный вес мочи выше 1,025, концентрация натрия ниже 10 мэкв/л.

2. Лечение. Если дегидратация не очень выражена, то больному просто разрешают пить и есть столько, сколько ему хочется; при этом он сам автоматически скорректирует нарушения водного баланса (если только содержание поваренной соли в пище нормально). Больным, которые не могут есть и пить, жидкость вводят в/в. Если данные обследования говорят о дегидратации, то количество вводимой жидкости должно не только покрывать естественные потери воды, но и восполнять ее дефицит.

а. Примерная суточная потребность в воде — 30—40 мл/кг, в натрии — 40—80 мэкв, в калии — 30—60 мэкв. Постоянная инфузия 5—10% глюкозы позволяет не только удовлетворить потребности в воде, но и обеспечить организм энергией и предотвратить гипогликемию. В раствор добавляют необходимое количество хлоридов натрия и калия.

б. Дефицит воды и электролитов корректируют по мере необходимости. В первые сутки восполняют не более 50% исходного дефицита; максимальный суточный объем жидкости — 6 л. Дефицит воды и электролитов может нарастать и в стационаре (в результате рвоты, гипертермии, потения, двигательного возбуждения). В этом случае суточный объем жидкости увеличивают.

3. Осложнения инфузионной терапии указаны выше. При алкогольном абстинентном синдроме больные легче переносят небольшую дегидратацию, чем гипергидратацию. Инфузионную терапию следует проводить очень осторожно, особенно при циррозе печени и нарушении обмена натрия (см. гл. 20, пп. V.Б—В).

Г. Калий. У больных алкоголизмом даже в отсутствие паренхиматозного поражения печени имеется дефицит калия. Его признаки — депрессия, утомляемость, мышечная слабость. Выраженная гипокалиемия в сочетании с возбуждением симпатической нервной системы может привести к угрожающим жизни нарушениям ритма сердца. Поэтому препараты калия показаны практически всем больным с алкогольным абстинентным синдромом.

1. Оценка содержания калия. Единственный общедоступный метод — определение концентрации калия в сыворотке. Калий — преимущественно внутриклеточный катион. В норме в организме содержится 3000—3500 мэкв калия, из них в сыворотке находится лишь 1%. Поэтому, несмотря на общий дефицит, сывороточная концентрация калия может оказаться нормальной. У больных, длительно получавших диуретики (особенно тиазидные диуретики и фуросемид) без препаратов калия, всегда имеется его дефицит. На сывороточную концентрацию калия влияет и pH сыворотки. Алкогольный абстинентный синдром часто сопровождается гипервентиляцией и респираторным алкалозом, что приводит к входу калия в клетки без изменений его общего содержания в организме. При ацидозе изменения обратные; развивается гиперкалиемия.

2. Лечение. Препарат выбора — хлорид калия.

а. При нормокалиемии риск нарушений ритма сердца невелик, и восполнять дефицит калия можно медленно, со скоростью 60—100 мэкв/сут. Нормальный рацион содержит достаточное количество калия, и если больной самостоятельно ест, то в дополнительном назначении препаратов калия нет необходимости.

б. Гипокалиемия в отсутствие алкалоза — это почти всегда признак общего дефицита калия. Скорость восполнения дефицита отчасти ограничена общим объемом инфузионной терапии: в концентрации более 60—80 мэкв/л инфузионного раствора калий вызывает сильное раздражение сосудистой стенки. Максимальная скорость введения калия — 30—40 мэкв/ч, средняя суточная доза — 100—140 мэкв. По возможности препараты калия дают внутрь.

3. Осложнения обусловлены гиперкалиемией. Калий нельзя вводить до тех пор, пока не нормализован диурез. При почечной недостаточности дозы калия должны быть снижены. У больных, получающих препараты калия, его сывороточную концентрацию измеряют не реже чем 1 раз в сутки. В/в хлорид калия вводят только путем постоянной инфузии (не струйно!), при введении большого количества необходим мониторинг ЭКГ. Риск гиперкалиемии повышается при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) и других препаратов, вызывающих задержку калия (ингибиторы АПФ). Действие этих препаратов не всегда можно уравновесить даже с помощью тиазидных диуретиков.

Д. Магний. Обмен магния сходен с обменом калия. У большинства больных алкоголизмом имеется дефицит магния, независимо от уровня этого катиона в сыворотке. Симптомы дефицита магния — сонливость и общая слабость. Считают также, что при гипомагниемии снижается порог судорожной готовности и возрастает риск нарушений ритма сердца. Некоторые назначают при алкогольном абстинентном синдроме сульфат магния, 1—2 г (2—4 мл 50% раствора) в/м, даже в отсутствие эпилептических припадков и изменений на ЭКГ. Предпочтителен прием магния внутрь (в виде глюконата или оксида). Лечение продолжают до тех пор, пока не нормализуется уровень магния в сыворотке и не пройдут сонливость и слабость.

Е. Фосфаты. Для алкогольного абстинентного синдрома характерна гипофосфатемия. Дефицит фосфатов лучше восполнять с помощью пищевых продуктов. Например, молоко содержит фосфор и кальций в концентрации 1 г/л. Если больной не может пить, то фосфаты вводят в/в (имеется несколько готовых препаратов). Суточная доза элементного фосфора — 2—3 г, ее разделяют на 2—4 инъекции. Характерный побочный эффект — легкий понос. Введение препаратов фосфора продолжают до нормализации уровня фосфатов в сыворотке.

Ж. Показания к профилактической противосудорожной терапии при алкогольном абстинентном синдроме весьма ограничены.