Глава 13. Опиоидная зависимость

Р. Шейдер, А. Грин, М. Пайлдис

I. Общие сведения об опиоидах. Papaver somniferum, или опийный мак, произрастает в разных частях света. Возделывать его начали в Средиземноморье около 2000 лет назад, когда были обнаружены его успокаивающие, обезболивающие и закрепляющие свойства. Гораздо позже было открыто противокашлевое действие кодеина, а также эффект морфина при кардиогенном отеке легких. Опийный мак содержит несколько активных алкалоидов, в том числе морфин, кодеин и тебаин. Из них получают два сильнодействующих полусинтетических наркотика — героин и гидроморфон. Тебаин, который получают обычно из Papaver bracteatum, можно переработать в кодеин и в полусинтетические соединения (гидрокодон, оксикодон, оксиморфон). В организме кодеин метаболизируется в морфин, однако печеночный микросомальный фермент, который осуществляет это превращение (цитохром P450 IID6), примерно у 10% людей отсутствует. В настоящее время создано много синтетических опиоидов: петидин, метадон, пентазоцин, декстропропоксифен. Термином «опиаты» обозначают природные алкалоиды; термин «опиоиды» в данной главе использован как собирательный, для обозначения природных опиатов, полусинтетических и синтетических соединений, а также эндогенных опиоидов. В данной главе не рассмотрены те опиоиды, которые применяют редко или в особых целях.

В последние 20 лет появилось очень много новых данных о клинических и молекулярных эффектах экзогенных и эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов, неоэндорфинов). Все эти данные здесь рассмотреть невозможно, и мы ограничимся лишь основными представлениями. Эндогенные, природные и синтетические опиоиды действуют через опиатные рецепторы, которые имеются как в центральной, так и в периферической нервной системе. Их описано несколько типов. Например, бета-эндорфин и морфин — стимуляторы мю-рецепторов. Они могут активировать также дельта-рецепторы, но основные стимуляторы последних — это мет- и лей-энкефалины. По-видимому, существует 2 подтипа мю-рецепторов — мю₁ и мю₂. Рецепторы подтипа мю₁, вероятно, опосредуют анальгетический эффект опиоидов. Блокада мю₂-рецепторов, по-видимому, устраняет дыхательные расстройства и другие симптомы отравления опиоидами и опиоидного абстинентного синдрома. Выпускаемые блокаторы опиатных рецепторов — налоксон и налтрексон — это синтетические аналоги оксиморфона, действующие преимущественно на мю-рецепторы. Они являются также слабыми блокаторами дельта-рецепторов. Каппа-рецепторы активируются другими эндогенными опиоидами (например, динорфином); очищенные препараты стимуляторов каппа-рецепторов, которые можно было бы применить у человека, пока не получены. Существуют вещества (в частности, пентазоцин), которые одновременно стимулируют каппа-рецепторы и обладают слабым блокирующим действием на мю-рецепторы. Активация каппа-рецепторов — это, по-видимому, один из механизмов дисфорического и психотомиметического действия опиоидов (галлюцинации, кошмары, тревога), которое наблюдается при злоупотреблении синтетическими стимуляторами каппа-рецепторов (пентазоцином) и их передозировке. Наконец, некоторые опиоиды являются частичными агонистами опиатных рецепторов. К ним относятся, например, бупренорфин (частичный агонист мю-рецепторов и блокатор каппа-рецепторов) и буторфанол (частичный агонист мю-рецепторов и стимулятор каппа-рецепторов).

II. Отравление

А. Диагностика. Отравление опиоидами (обычно героином или метадоном) бывает намеренным и случайным. Возраст больных, как правило, молодой; в больницу их обычно доставляет полиция или друзья. Независимо от типа опиоида клиническая картина почти всегда одинакова: угнетение дыхания и сознания, резкий миоз (точечные зрачки), возможны артериальная гипотония и некардиогенный отек легких. При отравлении петидином миоз может отсутствовать; при тяжелой гипоксии, а также при одновременном употреблении других препаратов (не опиоидов) возможен даже мидриаз. Дополнительные признаки — уплотнение вен на локтевых сгибах, следы старых и недавних инъекций. Однако эти признаки не обязательны: например, героин иногда курят или вдыхают через нос, а метадон, гидроморфон и некоторые другие опиоиды принимают внутрь. При передозировке наркоманы иногда прикладывают к мошонке лед или пьют молоко, и поэтому пакетики из-подо льда около мошонки и следы молока во рту тоже могут быть признаками употребления опиоидов. Этих находок в сочетании с данными анамнеза обычно достаточно для постановки диагноза, однако необходимо помнить, что причина комы может быть и иная, в том числе — передозировка нескольких препаратов одновременно. Подробнее о диагностике и лечении комы см. гл. 14, п. III.В.

Б. Лечение. Основные меры: восстановление или поддержание жизненно важных функций, быстрое введение антагонистов наркотических анальгетиков (блокаторов опиатных рецепторов).

1. Немедленно оценивают дыхание и кровообращение. При их резком нарушении начинают СЛР. Часто бывает показана интубация трахеи (см. гл. 14); если же ее не проводят, то принимают меры против аспирации желудочного содержимого. Во время других диагностических и лечебных мероприятий поддержание жизненно важных функций не прекращают.

2. Устанавливают венозный катетер. Берут кровь на все необходимые исследования (в том числе на глюкозу). Всем показано струйное введение 50% глюкозы, даже если гипогликемическая кома не предполагается.

3. Если известно, что препарат принят внутрь и произошло это недавно, то промывают желудок. При угнетении дыхания у неинтубированных больных промывание желудка противопоказано.

4. Налоксон — блокатор опиатных рецепторов — это препарат выбора при угнетении дыхания, вызванном отравлением опиоидами. Взрослым налоксон обычно назначают в дозе 0,4—2 мг в/в. Признак эффективности — восстановление дыхания через минуту после инъекции, затем несколько проясняется сознание, уменьшается артериальная гипотония, расширяются зрачки. Возможны повторные инъекции каждые 2—3 мин, но при условии, что предыдущие были неэффективны. Если по достижении общей дозы в 10 мг улучшение не наступает, значит, тяжесть состояния обусловлена не только опиоидной интоксикацией; в этом случае исключают другие причины комы (травма, передозировка других препаратов) [ Примечание авторов: мы получили сообщение о редких случаях массивной передозировки метадона, когда эффект налоксона появился только после многократных инъекций (W. Leigh Thompson, частное сообщение). В литературе подобные сведения отсутствуют.] Поскольку при выходе из комы может развиться абстинентный синдром с возбуждением и агрессией, перед введением налоксона больного необходимо зафиксировать (см. гл. 8). Если не проводили интубацию, то фиксировать больного надо в таком положении, которое препятствует аспирации желудочного содержимого. Угнетение дыхания при отравлении бупренорфином — частичным агонистом опиатных рецепторов — лечению налоксоном не поддается.

5. При опиоидной зависимости налоксон вводят осторожно, поскольку его передозировка может вызвать абстинентный синдром. Последний может быть выражен, но длится он столько же, сколько эффект налоксона — 30—90 мин. Для уменьшения неприятных ощущений вводят клонидин (см. гл. 13, п. III.В.7). Поскольку налоксон не стимулирует опиатные рецепторы, то у лиц, не принимающих опиоиды, он не оказывает никакого действия.

6. Отравление опиоидами может сопровождаться интерстициальным и альвеолярным отеком легких различной степени тяжести — от бессимптомного (выявляемого только рентгенологически) до опасного для жизни. Размеры сердца остаются нормальными, функция его не нарушается. Сердечные гликозиды и диуретики неэффективны и не показаны. Проводят ингаляцию кислорода, ИВЛ, при необходимости — интубацию трахеи.

7. Больных госпитализируют не менее чем на 24 ч с момента передозировки, желательно в реанимационное отделение. Это снижает риск рецидива комы, а также позволяет провести полное обследование, особенно при подозрении на злоупотребление несколькими препаратами.

8. Большинство опиоидов действует дольше, чем налоксон, поэтому через некоторое время после первой инъекции налоксона угнетение дыхания и кома нередко рецидивируют. Такие рецидивы особенно характерны для отравлений таблетированными метадоном и декстропропоксифеном, угнетающее действие которых на ЦНС может сохраняться 24—48 ч. За такими больными наблюдают, при необходимости повторяют инъекции налоксона.

9. Даже при положительном эффекте налоксона наблюдение за больным прекращать нельзя, так как возможна одновременная передозировка нескольких препаратов.

10. Перед выпиской необходимо разъяснить больному целесообразность медицинского наблюдения, в том числе обследования у нарколога и лечения в специализированном наркологическом стационаре. Лечить наркоманию особенно необходимо, если отравление было опасным для жизни. Только особое внимание, уделяемое амбулаторному наблюдению у нарколога, и наличие комплексных лечебных программ может убедить наркомана в необходимости лечения.

III. Абстинентный синдром и плановая отмена

А. Диагностика опиоидной зависимости. Для постановки диагноза физической зависимости необходимы данные анамнеза (употребление опиоидов), а также развитие абстинентного синдрома после внезапной отмены опиоидов. Основы диагностики физической зависимости изложены в гл. 12, п. II.

1. Героиновый (морфиновый) абстинентный синдром развивается обычно спустя 8—12 ч после последнего приема наркотика. Относительно ранние симптомы — настойчивый поиск наркотика, тахипноэ, потливость, слезотечение, гипертермия, зевота, ринорея, гусиная кожа, тремор, анорексия, раздражительность, мидриаз. Через 48—72 ч после последнего приема наркотика возникают бессонница, тошнота, рвота, понос, общая слабость, схваткообразные боли в животе, тахикардия, артериальная гипертония, непроизвольные спастические мышечные сокращения и движения в конечностях («ломка»). В течение 7—10 сут эти явления постепенно проходят. Иногда абстинентный синдром тянется 6—9 мес, сопровождаясь перепадами настроения и повышенной восприимчивостью к стрессовым раздражителям.

2. Абстинентный синдром при отмене метадона и декстропропоксифена качественно не отличается от героинового и морфинового, но имеет другую динамику во времени. Первые симптомы появляются лишь через 24—48 ч после последнего приема. Хотя определение сывороточной концентрации метадона широко не используют, существуют данные, что абстинентный синдром развивается при ее снижении до 100 нг/мл и менее. Пик симптоматики приходится на третий день и позже. Затем она постепенно регрессирует, но может длиться до 3 нед и более. Отмена метадона может сопровождаться болями в костях; при них применяют клонидин (см. гл. 13, п. III.В.7) и ибупрофен, 600 мг внутрь каждые 6 ч. Абстинентный синдром, как и при отмене морфина и героина, может надолго затянуться.

3. Абстинентный синдром при отмене пентазоцина клинически протекает так же, как при отмене других опиоидов, однако его не удается полностью купировать метадоном. Возможно, это связано со стимулирующим влиянием пентазоцина на каппа-рецепторы. Некоторые рекомендуют вновь назначать таким больным пентазоцин, а затем плавно его отменять.

Б. Диагностика опиоидной зависимости у новорожденных. Если у матери имеется героиновая или метадоновая зависимость, то у новорожденного может развиться абстинентный синдром: повышение мышечного тонуса, тремор, повышенные реакции на раздражители, рвота, гипертермия, дыхательные нарушения, пронзительный крик, гипербилирубинемия, судороги. Синдром развивается обычно в первые 48 ч после рождения.

В. Плановая отмена. При физической зависимости опиоиды отменяют постепенно; для смягчения абстинентного синдрома назначают метадон или клонидин внутрь. Чтобы снизить риск рецидива, отмену лучше всего проводить в рамках комплексной программы лечения наркомании.

1. Минимальное обследование при первом обращении (поступлении в стационар): общий и наркологический анамнез, физикальное исследование, анализ мочи на наркотики.

2. Выяснить привычные для больного дозы наркотиков, как правило, не удается. Больные могут намеренно давать неправильные сведения; кроме того, содержание героина в «уличных» препаратах обычно не известно, так что точный пересчет на метадон в большинстве случаев невозможен. При метадоновой зависимости дозу определить проще, так как количество препарата в таблетке известно. Прежде чем перевести больного на метадон и приступить к снижению дозы, необходимо точно установить, когда и в каком количестве наркотик был принят в последний раз. В первый день метадон целесообразно дать в несколько приемов, чтобы избежать передозировки: если выдать сразу всю суточную дозу, то больной может принять ее одномоментно. Если точно установить привычные дозы наркотика невозможно, то наиболее безопасна схема лечения, указанная в гл. 13, п. III.В.4.

3. Проводить отмену можно как в стационаре, так и амбулаторно. Стационарное лечение показано в следующих случаях: 1) физическая зависимость от двух и более препаратов; 2) намерение больного после выписки лечиться в доме выздоровления или вступить в коммуну-общежитие бывших наркоманов; 3) зависимость от метадона в высоких дозах; 4) психоз или выраженная депрессия. Однако стационарное лечение при желании может пройти любой наркоман. Отмену проводят обычно с использованием метадона в сочетании с альфа₂-адреностимуляторами или без них.

4. Начальная доза метадона — 10 мг внутрь. Ее дают после появления первых проявлений абстинентного синдрома, таких, как 1) увеличение ЧСС на 15 мин^–1 по сравнению с исходной либо тахикардия свыше 100 мин^–1; 2) диастолическое АД больше 100 мм рт. ст., систолическое больше 160 мм рт. ст. либо повышение того или другого на 15 мм рт. ст. по сравнению с исходным; 3) отчетливый мидриаз. Прежде чем определять все эти показатели, врач должен убедиться, что больной не менее 5 мин находился в покое (некоторые больные специально прибегают к физическим нагрузкам, чтобы повысить ЧСС и АД). При однократном приеме метадона максимальная сывороточная концентрация достигается примерно через 30 мин; препарат предотвращает развитие абстинентного синдрома в течение 24—36 ч. Если после первого приема метадона развивается интоксикация (сонливость и другие проявления), значит, доза велика. В следующие 24 ч, если возникают проявления абстинентного синдрома, дают каждый раз по 5 мг метадона, но так, чтобы общая доза за 12 ч не превышала 20 мг (исключение — подтвержденная толерантность к суточной дозе метадона 40 мг и более). Первую суточную дозу можно дать одномоментно или в несколько приемов. В первые несколько дней лечения подбирают такую дозу метадона, на фоне которой проявлений абстинентного синдрома нет. Для амбулаторных больных разработаны относительно стандартные схемы приема метадона, слегка отличающиеся друг от друга. Некоторые предпочитают повышенные разовые дозы (начальная — 20 мг, затем добавляют по 5—15 мг), однако они чаще вызывают эйфорию.

5. После того как состояние больного стабилизировано (проявления абстинентного синдрома исчезли), приступают к отмене наркотика. Большинство схем отмены предусматривает ежедневное снижение суточной дозы на 5 мг (но не более чем на 20% исходной) с полной отменой за 7—10 дней; в некоторых случаях возможна более постепенная отмена. Больные хорошо переносят следующую схему: вначале суточную дозу убавляют на 5 мг ежедневно, по достижении 15 мг/сут — на 5 мг через день. Больных предупреждают о возможности легких абстинентных симптомов (гриппоподобное состояние). Во время отмены больные иногда тайком вводят себе наркотики, поэтому необходимо периодически определять содержание наркотиков в моче. Вне комплексного плана лечения отмена наркотика редко излечивает от наркомании.

6. Карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин и фенитоин усиливают метаболизм метадона (хотя такие сочетания препаратов встречаются редко), повышая тем самым риск абстинентного синдрома; в этих случаях могут потребоваться повышенные дозы метадона.

7. Клонидин — стимулятор пресинаптических альфа₂-адренорецепторов — ослабляет многие симптомы перевозбуждения симпатической нервной системы, столь характерные для абстинентного синдрома. Он обладает также некоторым анальгетическим действием, уменьшая боли в костях и мышцах. Поскольку клонидин может вызывать артериальную гипотонию и выраженную сонливость, в первые 24—36 ч лечения больным предписывают постельный режим. Однако клонидин с успехом применяют и в амбулаторных условиях. Начальная доза — 0,1—0,3 мг внутрь каждые 6—8 ч (в зависимости от тяжести симптоматики), но не более 2,5 мг/сут. После нормализации симпатической активности суточную дозу клонидина убавляют — на 0,1—0,2 мг/сут. В некоторых случаях отмену проводят только под прикрытием клонидина, не назначая метадон. Оптимальный же способ отмены, применимый при наличии времени и средств, состоит в следующем: устраняют абстинентные симптомы с помощью метадона и приступают к снижению его дозы; если на этом фоне симптомы возобновляются, то для их устранения назначают клонидин (см. гл. 23, п. IV.Б.4.а).

Вместо клонидина иногда используют гуанабенз — альфа₂-адреностимулятор, производное аминогуанидина. Эффект гуанабенза развивается несколько медленнее, чем у клонидина; доза — 4 мг 2—3 раза в сутки, с постепенной отменой по мере уменьшения абстинентных симптомов. Наиболее частый побочный эффект — сонливость.

8. Другой подход к лечению абстинентного синдрома: 1) вызывание и поддержание сна с помощью бензодиазепинов (например, мидазолам в/в); 2) во время сна — вызывание абстинентного синдрома введением налоксона; 3) последний этап — пробуждение с помощью антагониста бензодиазепинов флумазенила.

9. После отмены наркотика необходима длительная реабилитация в условиях специального санатория или амбулаторно, цель которой — предотвратить рецидив наркомании. Многие полагают, что амбулаторные больные должны не менее 3 мес ежедневно приходить к врачу для консультаций и сдачи анализов мочи.

10. При метадоновой зависимости (особенно если суточная доза метадона превышает 50 мг) отмену проводят дольше (в некоторых клиниках — за 4 нед и более). Суточную дозу снижают ежедневно на 5 мг, пока не достигнут 20 мг/сут, затем дозу снижают медленнее. Некоторые считают, что от 20 мг/сут дозу надо снижать в стационаре. Больным, принимавшим умеренные дозы метадона, иногда для уменьшения абстинентных симптомов назначают клонидин в сочетании с налтрексоном (см. гл. 13, п. IV.Г.1), также в стационаре.

11. Лечение смешанной зависимости от опиоидов и снотворных — см. гл. 12, п. III.Б.

12. У новорожденных, родившихся от матерей с опиоидной зависимостью, следует ожидать абстинентный синдром. Если он развился, назначают настойку опия, хлорпромазин, метадон и фенобарбитал.

IV. Длительное лечение. В настоящее время лечение наркомании особенно важно, так как через загрязненные иглы передается ВИЧ. После отмены наркотика начинается длительное лечение, которое включает реабилитацию и профилактику рецидивов. Оно должно быть комплексным, состоящим из следующих компонентов.

А. Лечение соматических осложнений наркомании.

Б. Лечение сопутствующих психических заболеваний (не менее чем у 50% лиц с опиоидной зависимостью хотя бы однократно возникали аффективные расстройства).

В. Групповая и индивидуальная психотерапия, работа с семьей, просветительная работа, профессиональное обучение и трудоустройство, юридическая помощь, социальное обеспечение.

Г. Помощь в преодолении тяги к наркотику, которая часто наблюдается после отмены.

Д. Вступление в общество «Анонимные наркоманы», выполнение программы «Двенадцать ступеней».

Схемы лечения наркомании можно разделить на несколько типов, в зависимости от принципов, положенных в их основу.

А. Цель метода полного воздержания — вызвать такие изменения в сознании больного, которые не позволят ему вновь употреблять наркотики. Лечение начинается обычно сразу после отмены наркотика. Первый его этап часто проводят полностью вне дома — например, в коммуне-общежитии бывших наркоманов, где положительный пример товарищей заставляет наркомана изменить свой образ жизни. Этот вариант лечения труден и требует от больного твердого намерения отказаться от наркотиков.

Во многих случаях целесообразно поэтапное лечение наркомании. На стационарном этапе отменяют наркотик, проводят просветительную работу и психотерапию, обучают способам преодоления тяги к наркотику; больной вступает в общество «Анонимные наркоманы». Следующий этап — пребывание в доме выздоровления, в котором больной проводит большую часть дня; длительность — 3—12 мес. Некоторые после этого еще остаются в доме выздоровления, но лишь на несколько часов в день. Наконец, наступает этап полностью самостоятельной жизни. Обычно больной проходит все эти этапы не один, а вместе с товарищами по несчастью, продолжает выполнять программу «Двенадцать ступеней», учиться жить без наркотиков. Больной должен знать, что дорога к выздоровлению сложна и что чем дальше он продвинется по ней, тем меньше будет поддержка окружающих и тем больше будет зависеть от него самого.

Реабилитация — возврат к самостоятельной жизни — занимает обычно 6—24 мес. Программы реабилитации дорогостоящи и предъявляют высокие требования к больному и медицинским работникам. Опыт показывает, что до конца проходят курс лечения только больные с высокой мотивацией. Однако взамен они получают полноценную жизнь, многие из них потом сами участвуют в лечении других наркоманов.

Б. Согласно другому способу лечения, больного переводят на постоянный прием метадона внутрь. Цель лечения — улучшить самочувствие, социальную адаптацию, уменьшить или полностью исключить незаконное употребление наркотиков. Кроме того, снижается количество правонарушений. Некоторые, однако, считают, что постоянный прием метадона фактически узаконивает наркоманию и вдобавок создает опасность распространения наркотика. По мнению многих врачей, постоянный плановый прием наркотиков, в том числе метадона, допустим только в тех случаях, когда неоднократные попытки излечиться оканчиваются неудачей; другими словами, это паллиативный метод. Считают также, что применять этот способ можно только после по меньшей мере двух неудачных попыток излечения, при которых больной не смог достичь этапа дома выздоровления. Пока не ясно, снижает ли постоянный прием метадона риск заражения ВИЧ. Как бы то ни было, этот метод лечения наркомании, безусловно, заслуживает внимания.

Метадон уменьшает действие других наркотиков и ослабляет тягу к ним. К действию самого метадона больные со временем привыкают; постоянные дозы уже не вызывают симптомов интоксикации и не влияют на повседневную активность. Метадон назначают, не дожидаясь абстинентного синдрома. Доза — 40—120 мг/сут внутрь, в зависимости от особенностей выбранной схемы лечения. Клинический опыт показывает, что повышение дозы с 50—60 мг/сут до 100 мг/сут эффективности не прибавляет, но низкие дозы вызывают меньше побочных эффектов (запоры, снижение полового влечения и потенции, потливость) и легче поддаются отмене. По некоторым данным, более эффективны те схемы лечения, в которых больному предоставлена возможность самому (в известных пределах) выбрать дозу метадона: больные в этих случаях дольше воздерживаются от употребления «уличных» наркотиков, что препятствует распространению ВИЧ-инфекции через общие иглы.

Постоянный прием метадона назначают обычно амбулаторно, дополняя его различными реабилитационными мероприятиями. В первые 3 мес, а по возможности и дольше, больной должен ежедневно являться к врачу. Периодически, не предупреждая больного заранее, берут анализы мочи, чтобы выявить бесконтрольное употребление наркотиков. Устанавливают четкое расписание групповых и индивидуальных консультаций. Несмотря на все недостатки, постоянный прием метадона — самый распространенный метод лекарственного лечения наркомании. В США он регламентирован федеральной инструкцией, где определены показания, дозы, правила доставки наркотика и ведения документации, показания к взятию анализов мочи, стандарты социального обеспечения. Все новые программы лечения наркомании, которые предусматривают длительное назначение метадона, должны быть одобрены соответствующими службами.

Постоянный прием низких доз метадона (20—40 мг/сут внутрь) иногда назначают беременным с героиновой зависимостью. Цель — вызвать отказ от в/в инъекций, снизить риск абстинентного синдрома у новорожденного. Назначая низкие дозы метадона, надо убедиться, что они достаточны, иначе тяга к наркотику может возрасти. Резонны опасения, что отмена наркотика может привести к естественному аборту. Поэтому если отмену и проводят, то очень постепенно, после чего направляют больную в дом выздоровления для беременных. Если лечение успешно, то «отвыкание» плода от наркотика происходит еще во внутриутробном периоде, а мать в момент рождения ребенка уже не страдает наркотической зависимостью. Методы лечения наркомании у беременных пока исследуются.

В. В комплексных программах последовательно применяются полное воздержание в условиях стационара, постоянный прием метадона, отмена метадона с длительным амбулаторным лечением. Эти методы дополняются всеми описанными выше программами реабилитации и социального обеспечения. В комплексном лечении часто нуждаются больные, выбравшие путь полного воздержания, но у которых имеются сопутствующие психические и соматические расстройства, в частности депрессия и хроническая боль. Здесь очень важно подобрать эффективный, но не вызывающий лекарственной зависимости препарат.