Форма без хороших прогностических признаков.

Г. Кратковременный реактивный психоз (в DSM-IV — кратковременное психотическое расстройство). Этот диагноз ставят, если приступ спровоцирован острым психотравмирующим фактором, длится от 24 ч до 1 мес и заканчивается полным восстановлением. Как и в случае шизофреноподобного психоза, может использоваться уточнение «диагноз — предварительный». Необходимо исключить психозы, вторичные по отношению к соматическим заболеваниям и связанные с приемом лекарственных или наркотических средств, а также аффективные расстройства и шизофрению; кроме того, следует выяснить, не связаны ли странности поведения с культурными особенностями. Должен присутствовать по меньшей мере один из следующих четырех признаков: бред, галлюцинации, дезорганизация речи и грубое нарушение поведения либо кататония.

Д. Помимо шизоаффективного психоза, возможны и иные варианты сочетания шизофрении и депрессии. Кроме того, сходные с депрессией состояния могут быть вызваны лечением.

1. В стадии восстановления после приступа шизофрении может возникать постшизофреническая депрессия. Обычно она обусловлена осознанием происшедшего, но возможна и смена параноидных мыслей на депрессивные: представление о том, что «меня ненавидят», превращается в «я сам себя ненавижу».

2. Возможно сочетание шизофрении с депрессией как двух самостоятельных заболеваний. Так, у больного шизофренией вполне может развиться депрессия в связи со смертью близкого человека, причем проявления шизофрении при этом могут и не усугубиться. Если депрессия возникла на фоне приступа шизофрении, то иногда эффективно добавить к нейролептикам антидепрессанты. Депрессия может также предшествовать приступам шизофрении. Иногда в таких случаях бывает достаточно антидепрессантов, но без нейролептиков приступ все же обычно развивается.

3. Неврастения чаще возникает при хроническом течении шизофрении или на фоне остаточной шизофрении. Она проявляется депрессивным настроением, нежеланием возобновлять активный образ жизни. Иногда она бывает ятрогенной, возникая в результате длительной госпитализации и неправильных мер по реабилитации и социальной адаптации. Одна из частых врачебных ошибок, приводящих к неврастении, — это авторитарная тактика ведения («врачу виднее»). Есть также мнение, что неврастения — обязательная фаза процесса восстановления психической целостности.

4. Иногда заторможенность и другие признаки депрессии могут быть обусловлены передозировкой нейролептиков. Снижение дозы приводит к улучшению.

5. Нейролептики могут вызывать лекарственный паркинсонизм, проявляющийся психомоторной заторможенностью и иными внешними признаками депрессии. В сомнительных случаях полезно пробное назначение антипаркинсонических средств.

IV. Дифференциальный диагноз. Шизофрения все еще отчасти диагностируется методом исключения. Симптомы, характерные для шизофрении, могут возникать при множестве состояний, при которых нарушается деятельность ЦНС, и все эти состояния здесь рассмотреть невозможно. Некоторые из них приведены в табл. 27.4.

Главное в дифференциальной диагностике — тщательный анамнез (включая семейный) и общее обследование с необходимым лабораторным исследованием. Важны данные о приеме лекарственных и наркотических средств и воздействии токсических средств, о наличии наследственных заболеваний, а также объективные признаки неврологических и системных заболеваний.

V. Течение и прогноз. Главным признаком, по которому Крепелин различал МДП и «раннее слабоумие», был исход. «Раннее слабоумие», как считал Крепелин, лишь изредка заканчивается выздоровлением. Правда, в своем учебнике по психиатрии, вышедшем в 1910 г., Крепелин все же отметил, что имеются данные о выздоровлении в 13% случаев, но одновременно он сослался на множество современных ему исследований, в которых подтверждалось неуклонное прогрессирование болезни с углублением психического дефекта.

Из представлений Э. Блейлера о шизофрении как группе заболеваний следовало, что течение, исход и прогноз при шизофрении могут быть разными. В то же время Блейлер отмечал, что, несмотря на периоды ремиссии и обратного развития, шизофрения, вероятно, никогда не проходит окончательно. Лангфельдт предлагал классифицировать шизофрении в зависимости от исхода. Он выделял ядерную, или истинную, шизофрению, при которой прогноз неблагоприятный, и шизофреноподобные психозы, отличающиеся как благоприятным прогнозом, так и особенностями клинической картины и течения (острое начало, хорошее состояние психических функций до приступа, симптомы депрессии). Данные Сейкеля о выздоровлении 88% больных шизофренией Лангфельдт считал результатом диагностической ошибки, при которой к группе больных шизофренией относили больных с реактивными психозами, обычно проходящими самостоятельно. Эту точку зрения разделяли многие; так, Стефенс писал, что «шизофрения с благоприятным прогнозом — это не легкая форма шизофрении, а другое заболевание».

Течение и исход шизофрении должны рассматриваться с точки зрения не только явной психической патологии, но также социальной адаптации — работоспособности, межличностных взаимоотношений, независимости и самооценки. Лучше всего исход заболевания рассматривать как процесс, а не состояние в некий момент времени. Так, М. Блейлер, основываясь на исследовании 1941 г., в котором участвовало 500 больных, выделил семь возможных вариантов течения и исхода шизофрении: 1 — острое начало с последующим тяжелым хроническим психозом; 2 — постепенное начало с медленным развитием тяжелого хронического психоза; 3 — острое начало с последующим легким хроническим психозом; 4 — постепенное начало с медленным развитием легкого хронического психоза; 5 — несколько приступов с острым началом с последующим тяжелым хроническим психозом; 6 — несколько приступов с острым началом с последующим легким хроническим психозом; 7 — один или несколько приступов с последующим выздоровлением. Первые четыре варианта относятся к непрерывному типу течения, остальные три — к приступообразному. Проследив этих больных в течение 23 лет, М. Блейлер пришел к выводу, что к данным 7 вариантам относится 90% всех случаев шизофрении. В то же время возможны и другие варианты (например, с постепенным началом и последующим выздоровлением, хронический психоз с последующими острыми приступами и т. д.).

В 1942 г. М. Блейлер начал набирать новую группу, включившую более 200 больных. Через 26 лет, то есть более чем через 10 лет после введения в практику эффективных нейролептиков, он описал результаты их 23-летнего наблюдения. Оказалось, что вариант острого начала с последующим тяжелым хроническим психозом практически исчез, хронических психозов стало больше, а тяжелых хронических психозов — меньше. В то же время в своем исследовании М. Блейлер указывал, что, хотя «…острая форма шизофрении сегодня лечится, этого нельзя сказать о большинстве хронических форм. Процент вариантов с постепенным началом и последующим медленным развитием тяжелого хронического психоза практически не изменился за последние 25 лет… Разочаровывает также то, что не удается добиться выздоровления более чем в 30% всех случаев».

В середине 50-х годов, то есть до начала широкого применения эффективных нейролептиков, О. Арнольд описал результаты наблюдений 500 больных шизофренией в течение 3—30 лет. По его данным, у 15,6% отмечалось приступообразное течение с полным восстановлением после приступов; у 4% — приступообразное течение с переходом в шубообразное (восстановление неполное, каждый новый приступ сопровождается новой симптоматикой); у 0,4% — приступообразное течение с формированием тяжелого дефекта; у 3,4% — приступообразное течение с формированием тяжелого дефекта и последующими обострениями; у 9,6% — шубообразное течение с остаточной симптоматикой; у 3,6% — шубообразное течение с формированием тяжелого дефекта; у 14% — шубообразное течение с формированием тяжелого дефекта и последующими обострениями; у 7,2% — непрерывно прогрессирующее течение; у 38% — непрерывно прогрессирующее течение с последующими обострениями; у 6,6% — смешанный тип течения. Важный вывод из этого исследования заключался в том, что лишь 16% больных выздоравливали, а у 67% наблюдалось хроническое или прогрессирующее течение, прогноз при котором без лечения нейролептиками обычно неблагоприятный.

Многие пытались выявить анамнестические и клинические признаки благоприятного течения шизофрении, не зависящие от лечения (см. табл. 27.5). Оказалось, однако, что легче предсказать неблагоприятный прогноз, чем благоприятный.

Крайне сложен вопрос о полном излечении шизофрении. Мы знаем, что сахарный диабет пока неизлечим, несмотря на прекрасные результаты заместительной терапии, и точно также язва желудка может зарубцеваться, но предрасположенность к повышенной кислотности и инфекция Helicobacter pylori сохраняются. Шизофрения — это не только симптомокомплекс, но и скрытая предрасположенность. Так можно ли устранить ее окончательно с помощью современных средств? Является ли ремиссия только приостановкой болезни или же ее обратным развитием (как предполагал Э. Блейлер)? Могут ли какие-либо факторы спровоцировать приступ даже на фоне устойчивого излечения? Наконец, можно ли ставить диагноз шизофрении при стойкой ремиссии? К сожалению, ответа на эти вопросы пока нет.

VI. Лечение

А. Госпитализация. Раньше больных шизофренией госпитализировали на длительный срок. Многие психиатры, однако, отмечали, что слишком долгое пребывание в стационаре может привести к отрицательным последствиям. Эти последствия были подробно описаны английским врачом Дж. Уингом и американским врачом Ю. Гофманом. Сегодня же, в связи с общей тенденцией к снижению затрат на лечение, наблюдается другая крайность — госпитализация бывает слишком короткой, и ее положительный эффект не достигается. Многих же вообще не госпитализируют, и они пополняют армию бездомных.

1. Показания (см. табл. 27.6). Появление симптомов шизофрении само по себе не является показанием для госпитализации. Если обеспечена достаточная социальная поддержка, а психическое состояние больного не угрожает ему самому или окружающим, всегда лучше попытаться лечить его амбулаторно. При этом сохраняется привычная система социальных связей и помощи. Изучение причин госпитализации показывает, что часто ее можно было бы избежать при наличии достаточной поддержки со стороны семьи и общества.

Если же больной опасен сам для себя или для окружающих, то, несмотря на все соображения об экономичности лечения, необходима госпитализация. Мысли о самоубийстве или убийстве у больных шизофренией особенно опасны (см. гл. 17). В состоянии острого психоза трезвая оценка мыслей и желаний и контроль над побуждениями утрачивается, особенно при наличии императивных псевдогаллюцинаций. Опасные побуждения усугубляются из-за бредовых идей, особенно при бреде преследования. В то же время к тем раздражителям, которые у здорового человека вызывают защитные, а порой и агрессивные реакции, больные шизофренией могут оставаться равнодушными.

Сознание при шизофрении обычно ясное, однако иногда наблюдается растерянность или выраженная дезориентация. В этих случаях, а также при резкой тревожности способность к самообслуживанию утрачивается, и тогда также необходима госпитализация. Для оценки этой способности важно выяснить, может ли больной планировать и выполнять распорядок дня, спит ли он по ночам.

Иногда приходится прибегать к временной госпитализации по социальным показаниям. Это может понадобиться, например, если дома больному не может быть уделено достаточное внимание (заболел кто-то из родных, в семье родился ребенок) или же для того, чтобы уберечь его от агрессии со стороны окружающих. В таких случаях врачи психиатрического стационара могут оказать большую помощь больному, а тем самым — и его семье, и существенно повлиять на его социальную адаптацию.

2. Пребывание в стационаре. После того как решение о госпитализации принято, больному необходимо четко объяснить ее причины. Надо использовать малейшую возможность для того, чтобы добиться согласия больного на госпитализацию. Иногда этого достичь не удается из-за выраженных психических расстройств, но все же в большинстве случаев твердая уверенность врача в пользе временной госпитализации дает благоприятный психологический эффект. В стационаре же многие больные испытывают облегчение — они чувствуют себя в безопасности, в том числе и от собственных неконтролируемых действий.

Очередной приступ шизофрении часто бывает спровоцирован внешними обстоятельствами — постоянным действием стрессовых или возбуждающих факторов, доступностью наркотических средств. В таких ситуациях госпитализация может на время вывести больного из психотравмирующей ситуации, а иногда и прервать порочный круг, при котором неправильные социальные взаимоотношения и болезнь усугубляют друг друга. В идеальном случае госпитализация должна помочь больному восстановить нормальные, уважительные, дружественные отношения с окружающими.

В стационаре необходимо обеспечить больному максимально возможную свободу передвижения. В то же время должны быть сформулированы и вывешены четкие правила поведения, касающиеся курения, выхода из отделения, посещений и личных вещей.

Особая сложность ведения психиатрических больных заключается в агрессивном или неадекватном половом поведении. Раздражители, способные вызвать агрессивные или сексуальные чувства (например, телепередачи), должны быть сведены к минимуму. Необходимо помнить, что агрессивное поведение чаще бывает обусловлено реакцией на чрезмерные ограничения или провоцирующие действия персонала или других больных, чем императивными псевдогаллюцинациями. Говорить с больным надо недвусмысленно и кратко, так как подробные или уклончивые объяснения могут спровоцировать тревогу, растерянность и злобу. Если на больного невозможно повлиять словами, иногда приходится прибегать к фиксации или изоляции (см. гл. 7 и гл. 8), хотя в идеале агрессивное поведение должно подавляться применением нейролептиков.

Нередко больные отказываются от пищи и лечения. Недопустимо, чтобы такие действия наносили вред больному, и это необходимо объяснить как ему самому, так и членам его семьи. При необходимости используют в/в введение жидкостей и искусственное питание (соблюдая при этом соответствующие юридические нормы). Принудительное лечение показано и при тяжелых острых психических расстройствах, выраженной агрессии или суицидальных намерениях. При отказе от приема препаратов прибегают к в/м введению или даже к электросудорожной терапии (см. гл. 15). Обычно больные вскоре сами начинают принимать препараты внутрь.

Любые принудительные действия должны быть твердыми, но ни в коем случае не карательными. Твердость в обращении с больными должна сочетаться с сочувствием и стремлением понять их мысли, тревоги и опасения.

Раньше во время пребывания больного в стационаре психиатр мог полнее оценить его состояние и лучше подобрать дозу нейролептиков. Теперь же, когда сроки госпитализации сократились, подбор дозы продолжается и на амбулаторном этапе; к сожалению, некоторые больные и после выписки продолжают принимать слишком высокие дозы, которые были необходимы лишь в остром состоянии.

Поскольку длительность госпитализации обычно составляет 7—21 сут, мероприятия по социальной реабилитации проводят в стационаре редко.

3. Выписка и переход к амбулаторному лечению должны быть тщательно продуманы. Преждевременная выписка без должной подготовки больного к жизни в обществе может осложнить или сделать невозможной дальнейшую социальную реабилитацию. Это особенно важно в случае очередного приступа у хронического больного и для тех, кто за время пребывания в стационаре потерял связи с родными и друзьями. Некоторые показания к выписке приведены в табл. 27.7.

Б. Медикаментозное лечение. Нейролептики (антипсихотические средства, большие транквилизаторы) применяются для лечения и профилактики приступов шизофрении около 40 лет, и за это время их эффективность была убедительно доказана. Они устраняют или ослабляют расстройства мышления, тревожность, бред, галлюцинации и многие другие проявления шизофрении; в то же время они не всегда бывают эффективными в отношении негативных симптомов (апатия, аутизм и др.).

Выбор препарата

а. Общие принципы. Неоднократно высказывалось мнение о том, что нейролептики различаются по эффективности, однако в контролируемых испытаниях это доказано не было. Исключение составляет клозапин (см. гл. 27, п. VI.Б.1.б.1), который может быть эффективен при устойчивости к типичным нейролептикам или их непереносимости. Выбор нейролептика зависит от его главных и второстепенных фармакологических свойств, побочных эффектов, токсичности, а также от того, насколько знаком с тем или иным препаратом врач и применял ли его ранее больной. Практика показывает, что для одних больных лучше одни средства, а для других — другие, но подобрать наилучший препарат можно только эмпирически. При выборе нейролептика следует руководствоваться правилом «лечить не болезнь, а больного». Так, хлорпромазин может быть полезен при возбуждении или бессоннице благодаря снотворному действию, но противопоказан у пожилых и при дегидратации из-за гипотензивного действия.

Важно выяснить, какие средства больной принимал ранее, была ли аллергия, какие препараты больной считает подходящими, а какие плохо переносились из-за побочных эффектов. Это не только дает важную информацию, но и помогает наладить с больным доверительные отношения и обеспечить его активное участие в лечении.

Наконец, у каждого врача есть «любимые» препараты. Нейролептиков сегодня выпускается множество, и вряд ли возможно иметь одинаковый опыт применения их всех. Поэтому мы рекомендуем выбрать один-два препарата каждой группы (см. табл. 27.8) и подробно их изучить.

Б. Атипичные нейролептики

1) Дибензодиазепиновый препарат клозапин — первый из появившихся в США атипичных нейролептиков. Он эффективен в отношении как продуктивной, так и негативной симптоматики. Более чем у половины больных, нечувствительных к типичным нейролептикам (5—25% всех случаев), и примерно у половины больных с непереносимостью этих препаратов в связи с выраженными экстрапирамидными расстройствами (5—20% всех случаев) клозапин вызывает значительное улучшение. Кроме того, в 20% случаев клозапин эффективен при хроническом течении шизофрении. Несмотря на то что он рекомендован FDA как средство для лечения устойчивых форм шизофрении, он также эффективен и при других формах этого заболевания и при психозах, вызванных леводофой или бромокриптином (антипаркинсоническими средствами). Механизм действия клозапина до конца не ясен, но известно, что он блокирует D₁-, D₂-, D₃- и D₄-рецепторы, а также 5-HT₂- и 5-HT_1с-рецепторы. Он обладает в 3 раза большим сродством к D₂-рецепторам лимбических структур, чем к D₂-рецепторам стриатума. В отличие от других блокаторов D₂-рецепторов, клозапин вызывает лишь преходящее повышение концентрации пролактина в сыворотке, обусловленное кратковременным усилением обмена дофамина в нейронах тубероинфундибулярной области. Есть еще только один нейролептик, усиливающий обмен дофамина, — это тиоридазин; он вызывает более длительное повышение уровня пролактина. Для достижения максимального терапевтического эффекта клозапина может понадобиться 6 мес. При подборе дозы можно ориентироваться на концентрацию клозапина в сыворотке (по предварительным данным, терапевтическая концентрация составляет 375—450 нг/мл).

Клозапин вызывает седативный эффект, ортостатическую гипотонию и слюнотечение. Самым опасный побочный эффект — это агранулоцитоз. Он наблюдается у 1—2% больных, чаще всего у евреев-ашкенази, пожилых женщин и у лиц, родившихся в Финляндии. По-видимому, клозапин не вызывает поздние нейролептические гиперкинезы, хотя описаны несколько случаев этого осложнения у больных, ранее получавших другие нейролептики. Возможны эпилептические припадки, в основном при дозах выше 600 мг/сут.

2) Рисперидон — это новейший нейролептик группы бензизоксазолов. Он является мощным блокатором 5-HT₂- и D₂-рецепторов (его сродство к D₂-рецепторам в 100 раз выше, чем к D₁-рецепторам). Тем не менее некоторые не относят его к атипичным нейролептикам.

Рисперидон быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная сывороточная концентрация достигается примерно через час. T_1/2 рисперидона и его активного метаболита 9-гидроксирисперидона составляет около 24 ч. Терапевтическая доза — 4—8 мг/сут (по данным некоторых исследований — 2—16 мг/сут) внутрь. Побочные эффекты — сонливость, слабость, утомляемость, ортостатическая гипотония и экстрапирамидные расстройства (главным образом — акатизия). Это соответствует механизму действия рисперидона: он блокирует не только 5-HT₂- и D₂-рецепторы, но также H₁-рецепторы и (кратковременно) альфа₁-адренорецепторы. Случаи агранулоцитоза при приеме рисперидона не описаны, что выгодно отличает его от клозапина. К сожалению, данных о длительном приеме рисперидона пока слишком мало.

2. Подбор дозы. Доза нейролептика зависит от характера и выраженности психических расстройств, стадии болезни, веса и телосложения больного и индивидуальной реакции по данным лекарственного анамнеза. Терапевтический диапазон нейролептиков широк; иногда бывает, что препарат кажется неэффективным, но при увеличении или даже при снижении дозы наступает значительное улучшение.

Сначала назначают небольшую пробную дозу нейролептика (например, хлорпромазин, 25 мг внутрь) и наблюдают, не появились ли побочные реакции (например, ортостатическая гипотония). Если в течение 2 ч эти реакции не возникают, можно начинать увеличивать дозу до получения эффекта.

В табл. 27.8 приведены дозы нейролептиков при приеме внутрь, по которым можно сравнивать эффективность разных препаратов. Эти данные довольно приблизительны: так, они справедливы, видимо, лишь для лечения приступа, но не для его профилактики. Кроме того, плохо изучена сравнительная эффективность высоких доз нейролептиков и их парентерального введения. Поэтому дозы подбираются в основном эмпирически, а здесь приведены лишь общие указания.

Обычно при приступе назначают галоперидол, 5—15 мг/сут внутрь, или эквивалентную дозу другого препарата (см. табл. 27.8). Более низкие дозы часто бывают неэффективны, а более высокие, даже при хорошей переносимости, не дают дополнительного эффекта. Купировать возбуждение, агрессию и другие проявления острого психотического состояния необходимо, но «загружать» больного сверхвысокими дозами не следует — это средство самоуспокоения персонала, но не лечения больного. Кроме того, нейролептики часто обладают кумулятивным терапевтическим эффектом, который может проявляться как в первые 48 ч лечения, так и спустя несколько недель. Мы рекомендуем постепенно повышать дозу до наступления терапевтического или побочных эффектов.

Некоторые предпочитают проводить при приступе быструю транквилизацию. При этом вводят препарат в/м каждые 1—4 ч до улучшения состояния. Обычно оно наступает в течение 4 сут. Частое введение нейролептика в течение более 7 сут, как правило, неэффективно. Обычно для быстрой транквилизации используют галоперидол (хлорпромазин чаще вызывает тяжелую артериальную гипотонию). Иногда используют прием внутрь. Несмотря на то что быстрая транквилизация иногда полезна, особенно при острых состояниях, многие считают ее слишком опасной.

3. График приема. После выбора препарата и подбора его дозы необходимо составить тщательно продуманный график приема. Через 48—72 ч лечения прием по 4—5 раз в сутки, как правило, уже не обязателен. У нейролептиков большой T_1/2, и обычно они хорошо переносятся при приеме большой дозы 1 раз в сутки. Переход на одну таблетку или капсулу на ночь (или 2 раза в сутки) с соответствующим увеличением каждой дозы приводит к экономии времени персонала (а отсюда — и к снижению стоимости лечения), удобнее для больного, а сам препарат при этом обходится дешевле. Кроме того, при приеме одной дозы на ночь улучшается переносимость препарата, так как в то время, когда M-холиноблокирующие и другие побочные эффекты (в том числе — ортостатическая гипотония) максимальны, больной спит.

4. Поддерживающая терапия и отмена нейролептиков. После ликвидации острых явлений и стабилизации состояния (обычно это достигается за 2—12 нед) суточную дозу нейролептика снижают в течение нескольких недель до 100—300 мг/сут (реже — до 600 мг/сут) хлорпромазина или эквивалентной дозы другого препарата. Поддерживающая терапия эффективна примерно у половины больных.

Больным, длительно получающим нейролептики, рекомендуют перерывы на 1—3 сут каждую неделю. Обычно это не приводит к нежелательным последствиям, однако пока неясно, снижается ли при этом риск тяжелых побочных эффектов длительной терапии (например, поздних нейролептических гиперкинезов).

Пока не существует четких показаний к отмене нейролептиков, кроме тяжелых побочных эффектов. У амбулаторных больных такая отмена часто приводит к очередному приступу. При полной ремиссии в течение 6 мес или при очень небольших поддерживающих дозах в условиях стационара можно сделать попытку отмены. Необходимо помнить, что нейролептики выводятся медленно и вызванное отменой обострение может наступить спустя недели и даже месяцы после нее. Один из методов отмены заключается в том, что поддерживающую дозу снижают на 30% и выжидают 6—8 нед; если состояние не ухудшается, уменьшают дозу еще на 30%, и так до полной отмены. Если после выписки проводить регулярные осмотры больного, то всегда можно уловить признаки ухудшения и в большинстве случаев — предупредить приступ, повысив дозу нейролептика. Однако многие больные не выполняют предписаний, порой покупают или получают таблетки, но не принимают их. Есть данные, что у небольшой части больных с особо стойкими хроническими формами улучшение наступает лишь через 2 года лечения нейролептиками и проявляется лишь некоторым улучшением социальной адаптации, да и то к специально приспособленным условиям. Пока неясно, эффективнее ли в этом отношении клозапин или другие атипичные нейролептики. В большинстве контролируемых испытаний показаны преимущества постоянного приема нейролептиков как при приступообразной, так и при хронических формах шизофрении.

5. Побочные эффекты нейролептиков разнообразны и порой очень опасны. К ним относятся неврологические, эндокринные и гематологические нарушения, гепатотоксичность, повышение веса и пигментная ретинопатия (в связи с опасностью последней максимальная доза тиоридазина, по рекомендации производителя, составляет 800 мг/сут). Здесь мы рассмотрим лишь наиболее частые побочные эффекты нейролептиков (см. табл. 27.9), но назначающий эти средства врач обязан знать их все. Всегда следует рассказать об этих эффектах больному (даже если он не в состоянии все воспринять) и его родным.

а. Неспецифическое седативное действие. Возбуждение, гиперактивность и нарушения сна — частые проявления шизофрении. Поскольку нейролептики уменьшают расстройства мышления, лежащие в основе всех этих проявлений, любой препарат этой группы может оказывать успокаивающее действие и улучшать сон в остром состоянии. В отсутствие психоза нейролептики оказывают в различной степени выраженное неспецифическое седативное действие. Алифатические фенотиазины и тиоксантены, дибензодиазепины (клозапин) и в несколько меньшей степени пиперидиновые фенотиазины и бензизоксазолы (рисперидон) обладают достаточно сильным седативным действием, а бутирофеноны, дигидроиндолоны и пиперазиновые фенотиазины и тиоксантены — слабым. Дибензоксазепины занимают промежуточное положение. Если препарат эффективен, а седативное действие — это единственный побочный эффект, то сначала лучше попытаться снизить суточную дозу или попробовать прием на ночь, а потом уже заменять нейролептик.

Седативное действие нейролептиков зависит также от особенностей больного и имеющейся симптоматики. Так, если больной принимает галоперидол для облегчения тошноты и рвоты, то седативного эффекта может не быть, а при приступе шизофрении с возбуждением или расстройством сна та же доза может оказать сильное успокаивающее или даже снотворное действие.

б. Антиадренергическое действие. Нейролептики блокируют альфа₁-адренорецепторы, причем это действие коррелирует с неспецифическим седативным эффектом: оно наиболее выражено у алифатических фенотиазинов и тиоксантенов и дибензодиазепинов, на втором месте стоят дибензоксазепины, и на последнем — пиперазины, бутирофеноны, дигидроиндолоны и бензизоксазолы. Антиадренергическое действие проявляется прежде всего ортостатической гипотонией. Она особенно выражена при назначении хлорпромазина, хлорпротиксена, тиоридазина и клозапина. Известны даже смертельные исходы, хотя их частота не установлена. Рекомендуется провести ортостатическую пробу с измерением АД до и после пробной дозы, особенно у пожилых. Если ортостатическая гипотония выражена слабо, то достаточно избегать резкого вставания. Полезно также надевать на ночь эластичные чулки. При тяжелой ортостатической гипотонии вводят норадреналин или фенилэфрин; бета-адреностимуляторы, а также адреналин, действующий одновременно на альфа- и бета-адренорецепторы, противопоказаны. Ортостатический обморок относится к экстренным состояниям (см. гл. 14).

Блокада альфа₁-адренорецепторов приводит также к затрудненной эякуляции. По неизвестным причинам это осложнение чаще возникает при назначении пиперидиновых фенотиазинов — тиоридазина и мезоридазина.

в. Экстрапирамидные расстройства. Нейролептики могут вызывать различные непроизвольные движения — видимо, вследствие блокады дофаминовых рецепторов базальных ядер. Есть данные о том, что выраженность экстрапирамидных расстройств коррелирует с локализацией и количеством занятых D₂-рецепторов. Пиперидиновые фенотиазины и атипичные нейролептики вызывают экстрапирамидные расстройства реже, чем другие нейролептики.

1) Острая дистония — самое неприятное из экстрапирамидных расстройств. Она проявляется внезапными спазмами затылочных, ротовых, глазодвигательных мышц и мышц туловища. Эти спазмы тяжело переносятся субъективно и могут привести к инвалидизации. Обычно дистония возникает на 10—14-е сутки лечения. Чаще она вызывается пиперазиновыми производными (фенотиазинами и тиоксантенами) и бутирофенонами. У молодых, физически здоровых лиц (особенно у молодых мужчин) дистония может возникать даже после однократного приема этих препаратов. У детей дистонию чаще всего вызывает прохлорперазин (обычно в результате случайного приема). Иногда при дистонии требуется парентеральное введение препаратов. В/м или в/в введение бензатропина, 0,5—2 мг, или дифенгидрамина, 25—50 мг, может привести к резкому улучшению. В большинстве случаев, когда, несмотря на дистонию, продолжать лечение нейролептиками необходимо, назначают бензатропин внутрь в течение 10—14 сут. Лечение длительнее 6 нед практически никогда не требуется.

2) Акатизия и паркинсонизм — это менее острые, постепенно развивающиеся экстрапирамидные расстройства. Их могут вызывать все нейролептики, кроме клозапина. Акатизия — это двигательное беспокойство, постоянная патологическая неусидчивость; паркинсонизм же проявляется классической триадой (гипокинезией, повышением мышечного тонуса и тремором покоя) и нередко сопровождается слюнотечением. Видимо, эти осложнения чаще возникают у пожилых с хроническими формами шизофрении, принимающих нейролептики в течение нескольких недель или месяцев.

Акатизия развивается примерно у 20% больных, принимающих нейролептики. Субъективно она переживается как тревожность, напряженность или внутренний дискомфорт, а внешне проявляется неусидчивостью, хождением по комнате, постоянной переменой позы при сидении и т. п. Иногда больные ощущают внутреннее напряжение как комок, перемещающийся из живота в грудь и обратно. Облегчение приносят бета-адреноблокаторы, причем жирорастворимые (например, пропранолол, 20—80 мг/сут внутрь) эффективнее водорастворимых (например, надолола). Некоторый эффект оказывают также антипаркинсонические средства с M-холиноблокирующим действием и бензодиазепины (лоразепам, 0,5—2 мг/сут внутрь).

Нейролептический паркинсонизм возникает примерно у 40% больных. Для борьбы с этим осложнением назначают антипаркинсонические средства (например, бензатропин, 0,5—6 мг/сут внутрь, или тригексифенидил, 2—8 мг/сут внутрь в 1—2 приема; см. также табл. 27.10). Они не снижают эффективность нейролептиков. Антипаркинсонические средства назначают не профилактически, а лишь при появлении паркинсонизма. Курс лечения обычно не превышает 2—3 мес.

3) Поздние нейролептические гиперкинезы (поздняя дискинезия) (см. табл. 27.11) развиваются обычно при длительном приеме нейролептиков. Частота этого осложнения не установлена. Оно может возникать также при снижении дозы или отмене препарата.

У некоторых больных поздние нейролептические гиперкинезы обусловлены, видимо, постоянной блокадой и сенситизацией дофаминовых рецепторов базальных ядер при длительном приеме нейролептиков. Возможно также нарушение баланса между дофаминергической и холинергической системами. Часто временный положительный эффект оказывает увеличение дозы нейролептика. Антипаркинсонические средства обычно неэффективны, а иногда приводят к усугублению симптоматики.

При развитии поздних нейролептических гиперкинезов рекомендуется отменить нейролептик. Иных общепринятых способов лечения нет. Иногда риск обострения шизофрении при отмене нейролептика слишком велик (тем более что у тех больных, у которых развиваются поздние нейролептические гиперкинезы, этот риск повышен). В таких случаях врач вместе с больным должны решить — идти ли на риск очередного приступа или терпеть неприятности, связанные с гиперкинезами. Мы рекомендуем переходить на клозапин. Данных о применении в таких случаях рисперидона нет.

г. Нейролептики могут оказывать кардиотоксическое действие, в том числе — удлинение интервала QT на ЭКГ. Описаны случаи внезапной смерти у соматически здоровых лиц, принимающих нейролептики. Эти препараты могут вызывать угрожающие жизни желудочковые аритмии (в том числе пируэтную тахикардию). Кардиотоксическое действие особенно выражено у тиоридазина. При обычных дозах этого препарата на ЭКГ могут возникать изменения, сходные с теми, что наблюдаются при гипокалиемии. Эти изменения почти всегда устраняются препаратами калия в небольших дозах, но обычно они не опасны, и поэтому профилактическое назначение калия не показано. В то же время необходимо помнить, что истинная гипокалиемия может привести к угрожающим жизни аритмиям у больных с удлинением интервала QT, вызванным нейролептиками.

д. Многие нейролептики оказывают выраженное M-холиноблокирующее действие. Обычно оно проявляется лишь некоторой сухостью во рту и тахикардией, но иногда может приводить к обострению глаукомы, задержке мочи и паралитической кишечной непроходимости. Нейролептики могут усиливать побочные эффекты других средств с M-холиноблокирующим действием. Они строго противопоказаны при психозе и гипертермии, вызванных отравлением M-холиноблокаторами.

е. Большинство нейролептиков оказывают гепатотоксическое действие, хотя в настоящее время вызываемая ими желтуха встречается реже, чем в начале их применения. Чаще всего это осложнение возникает при приеме хлорпромазина, обычно на