Адреногенитальный синдром. Определение. Этиология. Патогенез. Клиника в зависимости от формы. Диагностика. Лечение.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомнорецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников.
На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН):
· Дефект STAR
· Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы)
· Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы
· Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
· Дефицит 21-гидроксилазы
· Дефицит 11β-гидроксилазы
· Дефицит оксидоредуктазы

Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы, на который приходится более 90% всех пациентов с ВДКН.

Этиология Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов стероидогенеза или коферментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, который участвует в транспорте холестерина внутрь митохондрий.

Патогенез При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке и избытком накапливаемых предшественников.

Клиническая картина

1. Простая, вирильная или компенсированная форма – парциальная недостаточность CYP21.

2.  Тяжелая, сольтеряющая форма – полная недостаточность СYP21

3. Гипертоническая или гипертензивная форма – недостаточность фермента CY11B1

Вирильная форма (парциальная недостаточность CYP21) При классической вирильной форме заболевания наружные половые органы девочки сформированы по гетеросексуальному типу — гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорожденных мальчиков явных нарушений выявить не удается. С 2–4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. У девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

Сольтеряющая форма (полная недостаточность СYP21) При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребенок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается АД, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии. Неклассическая форма заболевания характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла, формирование вторичного поликистоза яичников.

Гипертоническая форма (недостаточность фермента CY11B1) Недостаточность 11-гидроксилазы в отличие от 21-гидроксилазной недостаточности, помимо симптомов вирилизации и андрогенизации, сопровождается ранним и стойким повышением АД, обусловленным накоплением в крови предшественника альдостерона — дезоксикортикостерона.

Диагностика
1. Выявление гетерозиготных носителей – проба с АКТГ и определение 17- оксипрогестерона до и после нагрузки.

2. Пренатальная диагностика -биопсия хорионических ворсинок в 1-ом триместре беременности для выявления мутации СYP21 и HLA-типирования - амниоцентез на 15-18 неделях, кариотипирование и HLA-типирование клеток.

3. Неонатальный скрининг – определение уровня 17-оксипрогестерона. Лабораторная диагностика

Всем детям с неправильным строением наружных половых органов, в том числе мальчикам с двусторонним брюшным крипторхизмом, показано определение полового хроматина и иссле-дование кариотипа. С первых дней жизни в сыворотке крови больного обнаруживают повышенное содержание 17-ОН-прогестерона. При проведении скрининг-теста у новорожденных на 2–5-й дни жизни —17-ОН-прогестерон повышен в несколько раз. При синдроме потери солей характерны гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия.

Инструментальные методы

Костный возраст по рентгенограмме лучезапястных суставов опережает паспортный.

При УЗИ органов малого таза у девочек обнаруживают матку и яичники.

Лечение

1. Пренатальное лечение:
 - С 5-6 недели беременности 9андрогенизация гениталий плода на 5-12 неделе) назначают дексаметазон (кортизол через плаценту не проникает) по 20 мкг/кг/сут, обычно1-1,5 мг в день под контролем уровня кортизола и эстриола в крови и моче.
- Если плод оказывается мужского пола или при женском поле выявляется гетерозиготное носительство или гомозиготный здоровый плод, лечение прекращают.

 2. Пожизненная заместительная терапия.

3. Феминизирующая пластика гениталий.

Медикаментозное лечение

Вирильная форма требует постоянной заместительной терапии преднизолоном. Дозу препарата подбирают индивидуально и распределяют равномерно в течение дня.

Лечение сольтеряющей формы при кризе надпочечниковой недостаточности проводят капельным введением раствора натрия хлорида и глюкозы, а также парентеральным введением гидрокортизона (10–15 мг/кг в сутки). Суточное количество гидрокортизона распределяют равномерно. Препарат выбора — водорастворимый гидрокортизон (солукортеф). При ста-билизации состояния постепенно инъекции гидрокортизона заменяют таблетками гидрокортизона, при необходимости добавляют минералокортикоид — флудрокортизон (2,5–10,0 мкг/сут). Критерии эффективности лечения: нормализация темпов роста ребенка, нормальные показатели АД, электролитов в сыворотке крови. Оптимальная доза ГКС определяется по уровню 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови, минералокортикоидов — по содержанию ренина в плазме крови.

Хирургическое лечение

Девочкам в 4–6-летнем возрасте проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов.