Виды, локализация и значение холинорецепторов. Классификация средств, влияющих на холинергические синапсы.

 

 

М-холинорецепторы:

Локализация	Эффекты возбуждения
Сердце	Уменьшение частоты и силы сокращений, АВ-проводимости
Железы внешней секреции (потовые, слюнные, желудочные, бронхиальные, слёзные)	Увеличение секреции
Гладкая мускулатура ЖКТ, мочевыводящих путей, матки, бронхов, глаза	Повышение тонуса
Сосуды	Снижение тонуса
ЦНС	Возбуждение

 

Н-холинорецепторы:

Локализация	Эффекты возбуждения
Ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы	Повышение тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы
Хромаффинная ткань мозгового слоя надпочечников	Усиление выброса адреналина
Мионевральные синапсы	Повышение тонуса скелетной мускулатуры
Клубочки каротидного синуса	Рефлекторное возбуждение дыхательного центра
ЦНС	Возбуждение

 

Классификация холинергических средств.

1. Холиномиметики.

М-холиномиметики

-пилокарпина гидрохлорид

-ацеклидин

-бензамон

Н-холиномиметики

-никотин

-лобелин

-цититон

М,Н-холиномиметики

-прямого действия – ацетилхолин, карбахолин

-непрямого действия (антихолинэстеразные средства).

-Обратимого действия – прозерин, галантамин, физостигмин, оксазил, аминостигмин.

-Необратимого действия (ФОС) – фосфакол, пирофос, армин.

2. Холинолитики.

М-холиноблокаторы

-атропин

-платифиллин

-скополамин

-метацин

-гоматропин

-центрального действия – циклодол, амизил.

Н-холиноблокаторы

-ганглиоблокаторы – бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пирилен, пахикарпин.

-миорелаксанты.

Антидеполяризующего действия – тубокурарин, пипекуроний, панкуроний, мелликтин. Деполяризующего действия – дилитин. Смешанного действия – диоксоний.

 

М – холиномиметические средства.

 

М-холинорецепторы:

Локализация	Эффекты возбуждения
Сердце	Уменьшение частоты и силы сокращений, АВ-проводимости
Железы внешней секреции (потовые, слюнные, желудочные, бронхиальные, слёзные)	Увеличение секреции
Гладкая мускулатура ЖКТ, мочевыводящих путей, матки, бронхов, глаза	Повышение тонуса
Сосуды	Снижение тонуса
ЦНС	Возбуждение

 

К м-холиномиметикам относятся – пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин, бензамон, оксотреморин.

Показания к применению:

Пилокарпина гидрохлорид – ввиду высокой токсичности не применяется для резорбтивного действия. Используется только местно при глаукоме. Нежелательные эффекты: стойкий спазм цилиарной мышцы, прогрессирует катаракта, нарушается аккомодация.

Ацеклидин – повышение тонуса кишечника и мочевого пузыря (при атонии), повышение тонуса матки (при слабости родовой деятельности, субинволюции матки).

Противопоказания:

-брадикардия, сердечная недостаточность, АВ-блокада

-бронхоспазм

-беременность (возможен выкидыш)

-артериальная гипотензия

-желудочные и кишечные кровотечения, ЯБЖ и 12ПК

-спазмы ЖКТ и мочевыводящих путей

-эпилепсия, паркинсонизм.

Отравление происходит при употреблении в пищу мухоморов, передозировке М-ХМ. Проявляется обильным слюнотечением, профузным п о том, тошнотой, рвотой, болью в животе, поносом. Зрачки сужены. АД снижено, пульс редкий, возможна остановка сердца. Дыхание затруднено (бронхоспазм).

Фармакологические антагонисты: м-холиноблокаторы – атропин и атропиноподобные вещества.

 

Антихолинэстеразные средства. Острое отравление фосфорорганическими веществами.

 

Классификация.

Обратимого действия – прозерин, галантамин, физостигмин, оксазил, аминостигмин.

Необратимого действия (ФОС) – фосфакол, пирофос, армин.

 Механизм действия – блокируют ацетилхолинэстеразу и препятствуют гидролизу ацетилхолина, его концентрация во всех холинергических синапсах увеличивается, и действие на М- и Н-холинорецепторы усиливается и удлиняется. ФОС вызывают грубые изменения эстеразного центра холинэстеразы на длительное время. Прозерин также прямо возбуждает холинорецепторы. На денервированный орган АХЭС не действуют, т.к. ацетилхолин не выделяется.

Показания.

А. Атония кишечника, мочевого пузыря (послеоперационная задержка мочи).

Б. Слабость родовой деятельности.

В. Глаукома.

Г. Миастения, параличи, парезы, последствия полиомиелита.

Д. Антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов.

Е. Последствия ЧМТ, энцефалита.

Ж. Болезнь Альцгеймера, невриты, полиневриты.

Противопоказания.

-брадикардия, стенокардия

-АВ-блокада

-органические поражения и пороки сердца

-кровотечения в ЖКТ

-ЯБЖ и 12пк, гастрит с повышенной секреторной активностью

-синдром бронхиальной обструкции

-беременность и лактация

-судорожный синдром

-передозировка миорелаксантов деполяризующего действия

-эпилепсия

-гиперкинезы

-экстрапирамидные и вестибулярные расстройства.

Острое отравление ФОС.

1ая фаза – гиперсаливация, гипергидроз, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, брадикардия, снижение АД, затруднение дыхания (бронхоспазм), миоз, мышечные подёргивания, судороги, возбуждение ЦНС.

2ая фаза – токсический шок.

Фармакологические антагонисты – М-холиноблокаторы (атропин), реактиваторы холинэстеразы (пальдом).

СЕРДЦЕ – Ум ЧСС, ССС, АВ-проводимости, Снижение автоматизма, В высоких дозах – тахикардия. Мех-м: Опосредованное усиление парасимпатических влияний на сердце. Возбуждение Н-ХР в симпатических ганглиях, мозговом слое надпочечников с выбросом адреналина. Противоп-я: Брадикардия, АВ-блокада, Органические поражения и пороки сердца.

АД – снижение. Мех-м: Уменьшение МОС.

ЖКТ – повышение тонуса гл м и перистальтики, понижение тонуса сфинктеров. Возможны боли в животе, диарея. Повышение секреции слюнных, желудочных, кишечных желез. Мех-м: Преобладание стимулирующих парасимпатических влияний на гл м и железы ЖКТ, опосредованно через М,Н-ХР. Пок-я: Атония кишечника. Противо-я: Кровотечения в ЖКТ, ЯБЖ и ДПК, гастрит с повышенной секреторной функцией.

ЖЕЛЕЗЫ – усиление секреции(потовых).

БРОНХИ – повышение тонуса,усиление секреции бронх желез. Мех-м: Преобладание стимулирующих влияний парасимпатический нервной системы. Протво-я: синдром бронхиальной обструкции.

МОЧЕВЫВОДЫЩИЕ ПУТИ – повышение тонуса мочеточников и мочевого пузыря. Мех-м: Усиление стимулирующих парасимпатических влияний на гладкую мускулатуру мочеполовой системы. Показания: Атония мочевого пузыря.

МАТКА – повышение тонуса. Мех-м: Усиление стимулирующих парасимпатических влияний на гладкую мускулатуру мочеполовой системы. Показания: Слабость родовой деятельности, субинволюция матки. Противоа-я: беременность

ГЛАЗ – миоз, снижение ВГД, Спазм аккомодации – глаз устанавливается на ближнюю точку видения. Боль в глазах и надбровной области, ослабление остроты зрения при рассматривании отдаленных предметов. Мех-м: Возбуждение М-ХР круговой м радужной оболочки, ведущее к ее сокращению. Радужка истончается, открывается угол передней камеры глаза, улучшается отток ВГЖ через фонтановы пространства в шлеммов канал. Возбуждение М-ХР ресничной мышцы, повышение ее тонуса, ослабление цинновой связки, увеличение кривизны хрусталика. Пок-я: глаукома.

СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ – повышение тонуса и сократительной способности, возможны фасцикуляции. Мех-м: опосредованное возбуждение Н-ХР в мионевральных синапсах и облегчение нервно-мышечной проводимости. Пок-я: Миастения, параличи, парезы, последствия полиомелита. Противо-я: судорожный синдром.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ нервно-мышечной передачи, блокированной в результате применения антидеполяризующих миорилаксантов. Мех-м: Ингибируют ХЭ в результате происходит увеличение концентрации АХ и конкурентное вытеснение им мирелаксантов антидеполяризующего действия с Н-ХР мионевральных синапсов. Пок-я: Антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов. Против-я: Передозировка миорелаксантов деполяризующего действия.

ЦНС – в малых дозах оказывает стимулирующее действие, в больших – угнетающее. Мех-м: Опосредованно возбуждают М1-ХР в ЦНС, улучшают передачу нервного импульса в холинергических синапсах. Пок-я: Последствия черепно-мозговых травм, энцефалитов. Противо-я: Эпилепсия, гиперкинезы.

 

М-холиноблокаторы.

 

Классификация.

Периферические – атропин, платифиллин, скополамин, метацин.

Центральные – циклодол, амизил.

Механизм действия – по типу конкурентного антагонизма с ацетилхолином блокируют М-ХР, делая рецептор недоступным для медиатора. В результате преобладающим становится влияние симпатической НС.

Показания.

 -брадиаритмия, АВ-блокада

 -премедикация наркоза

 -пилороспазм, холецистит, желчно-каменная болезнь

 -кишечная колика, ЯБЖ и 12пк

 -синдром бронхиальной обструкции

 -мочекаменная болезнь (почечная колика)

 -осмотр глазного дна, иридоциклит, травма роговицы

 -тошнота, рвота при кинетозах

Противопоказания.

 -декомпенсация сердечной деятельности

 -аденома предстательной железы

 -глаукома

СЕРДЦЕ: Тахикардия, Улучшение АВ-проводимости, Уменьшение опасности отрицательных эффектов, связанных с рефлекторным возбуждением блуждающего нерва (остановка сердца) Мех-м: Уменьшение тормозящих холинергических влияний блуждающего нерва на сердце путем блокады М2-ХР. Пок-я: Брадиаритмия АВ-блокада, Премедикация наркоза (для предупреждения остановки сердца). Проиво-я: Декомпенсация сердечно деятельности.

СОСУДЫ - прямого влияния нет (нет парасимпатических нервов). В высоких дозах расширение мелких сосудов кожи. Мех-м: Угнетение сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев и снижение ОПСС.

АД - в терапевтических дозах может несколько повышаться, При интоксикации – гипотензия. Мех-м: Увеличение МОС.

ЖКТ - Снижение тонуса гладкой мускулатуры, замедление перистальтики. Возможна обстипация (запор) Снижение секреции пищеварительных желез: слюнных (сухость во рту), об- кладочных желез желудка. Мех-м: Устраняют стимулирующие влияния парасимпатических нервов на гладкую мускулатуру (блокада Мз-ХР) и железы ЖКТ (селективная блокада М1-ХР в париетальных клетках желудка). Пок-я: Пилороспазм, Холецистит, Желчно-каменная болезнь, Кишечная колика; ЯБЖ и ДПК, Гастрит с повышенной секреторной функцией, Для ограничения секреции желез при операциях. ПРИЗЕРПИН(избирательное действие).

БРОНХИ – расслабление мускулатуры и уменьшение секреции желез. Мех-м: Блокада М3-ХР бронхов и уменьшение стимулирующих холинергических влияний на гладкие мышцы и железы бронхов. Пок-я: Синдром бронхиальной обструкции. АРТОВЕНТ(избирательное действие)

МОЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ: понижение тонуса гладкой мускулатуры мочеточников и мочевого пузыря. Мех-м: Блокада М3-ХР и уменьшение стимулирующего действия парасимпатической нервной системы. Пок-я: мочекаменная болезнь. Против-я: аденома предстательной железы.

ГЛАЗ: Мидриаз, возможна фотофобия.(атропин – 7 дней, гоматропин – 15-20 часов). Повышение ВГД, Паралич аккомодации(глаз на дальнюю точку видения). Действие атропина – 3-4 дня. Мех-м: В результате блокады М3-ХР круговой мышцы радужной оболочки ее тонус понижается, преобладающим становится тонус радиальной мышцы. Радужка утолщается и закрывает угол передней камеры глаза, затрудняя отток ВГЖ. Блокада М-ХР в ресничной мышце ведет к понижению ее тонуса, натяжение цинновой связки усиливается, хрусталик утолщается. Пок-я: осмотр глазного дна, иридоциклит, травма роговицы. Подбор очков с целью установления истинной рефракции глаза.

ЦНС - стимулирует кору. В высоких дозах вызывает двигательное, речевое возбуждение, бред и галлюцинации. Стимулирует дыхательный центр, в высоких дозах угнетает вплоть до остановки дыхания. Уменьшает дрожание и напряжение мышц при паркинсонизме. Угнетает ЦНС даже в терапевтических дозах, в том числе рвотный центр, оказывает седативное и противорвотное действие. Мех-м: Утрата регулирующего влияния М-ХР на освобождение медиаторов

Дисбаланс между холинергическими и дофаминергическими процессами в стриопаллидарной системе (преобладание последних). Блокирует М1-ХР и нарушает переключение импульсов с вестибулярного нерва на рвотный центр. Пок-я: Болезнь Паркинсона (препараты выбора - циклодол, амизил, т.к. преобладает действие на ЦНС) Тошнота, рвота при кинетозах (укачивание в транспорте).

Устраняют действие М-ХМ. М-ХМ на фоне М-ХБ не действуют. Это явление одностороннего антагонизма. Мех-м: Имеют высокое ср-во к М-ХР, образуя прочные нековалентные связи с ними. В результате М-ХР на длительное время становится недоступным для АХ и М-ХМ. Пок-я: противоядие при отравлении М- и М-,Н-ХМ.

ОТРАВЛЕНИЕ. Причиной может стать случайный прием атропина, атропиноподобных лекарственных средств или ядовитых растений семейства пасленовых, содержащих холинолитические алкалоиды (белены, дурмана, красавки).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ: антихолинэстеразные средства с центральным действием - физостигмин, аминостигмин, галантамин. Они блокируют АХЭ, в результате чего накапливается АХ, вступающий с антагонистом М- ХР в конкурентные отношения, в передачу нервных импульсов вовлекаются малочувствительные рецепторы (резерв). При развитии психоза применяются антипсихотические средства (нейролептики - обычно аминазин, иногда эффективны и бензодиазепиновые транквилизаторы - диазепам).

Н-холиномиметики.

К ним относятся никотин, лобелин, цититон, субехолин.

Н-холинорецепторы:

Локализация	Эффекты
Ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы	Повышение тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы
Хромаффинная ткань мозгового слоя надпочечников	Усиление выброса адреналина
Мионевральные синапсы	Повышение тонуса скелетной мускулатуры
Клубочки каротидного синуса	Рефлекторное возбуждение дыхательного центра
ЦНС	Возбуждение

 

Механизм: Прямо влияют на Н-ХР в ЦНС и на периферии. Действуют 2х фазно: 1ф – возбуждение – сопровожданется деполяризацией постсинаптической мембраны в вегетативных ганглиях, клубочках каротидной зоны, мозговом слое надпочечников,ЦНС. 2ф – угнетение – связана с конкурентным антагонизмом с АХ, проявляется в высоких дозах.

ДЫХАНИЕ: стимуляция дыхания, возможная только при сохранении чувствительности дыхательного центра – прямое и рефлекторное (через н-холинорецепторы синокаротидной зоны) возбуждение дыхательного центра. Используется при рефлекторной остановке дыхания после операции, при травме, отравлении угарным газом и т.д. Уменьшают стремление к курению и тягостные явления, связанные с его прекращением – используют для облегчения отвыкания от курения («Табекс», «Лобесил»). Противо-я – гипертоническая болезнь, атеросклероз, кровотечения.

АД: повышение в 1-ю фазу, во 2-ю фазу – снижение. Мех-м: Прямое стимулирующее действие на Н-ХР хромаффинной ткани надпочечников, сопровожАющееся выбросом адреналина Рефлекторная стимуляция С.ЦЦ с Н-ХР каротидного синуса. Облегчение синаптнческои передачи в симпатических ганглиях и усиление симпатических влияний. Прямое сосудосуживающее действие "Снижение тонуса СДЦ. уменьшение выброса адреналина, затруднение передачи нервных импульсов в симпатических ганглиях. Противо-я: ГБ, Атеросклероз, Кровотечения.

СЕРДЦЕ: СЕРДЦЕ - в 1-ю фазу бради-кардия быстро сменяется тахикардией, возможны аритмии. Мех-м: Вначале преобладает возбуждение центра блуждающего нерва и Н-ХР парасимпатических ганглиев, затем Н-ХР симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

ЖКТ: в малых дозах повышение секреции и моторики. Возможны тошнота и рвота центрального происхождения. В больших дозах - снижение секреции и тончса. Мех-м: Прямое возбуждение Н-ХР интраму-ральных парасимпатических ганглиев и усиление их стимулирующих влияний.

Антидиуритическое действие: Усиление выделения антидиуритического гормона гипофиза.

ЦНС: в малых дозах возбуждение, в том числе коры головного мозга; возможно изменение эмоционального состояния, легкая эйфория. В больших дозах - торможение, возможны судороги. Мех-м: Прямое действие на Н-ХР нейронов ГМ (в коре, гипоталамусе, таламу-се, гиппокампе, полосатом теле) и спинного мозга.

ОТРАВЛЕНИЕ.При легком отравлении (выкуривание ребенком первой сигареты) - резкая бледность, холодный пот, сердцебиение, боли р животе, тошнота, рвота, понос. Отравление заканчивается благоприятно, но остается длительная головная боль. При приеме через рот настоев табака, сельскохозяйственных ядов отравление может быть любой степени тяжести. Отмечается боль во рту, гиперсаливация, рвота, понос. Кожа бледная, холодный пот. Появляется чувство страха. Возникающий вначале отравления мидриаз переходит в миоз и наоборот. Диспное, сильная головная боль, головокружение, резкое возбуждение, парестезии, тремор, мышечная слабость, атаксия, мышечные подергивания. При более сильном отравлении возбуждение сменяется делирием, заканчивается судорогами, комой и финальным параличом дыхательного центра, который может быть причиной смерти. Со стороны ССС вначале отмечается тахикардия, аритмии, повышение АД, которое сменяется коллапсом.

ЛЕЧЕНИЕ. Выполняют промывание желудка растворами перманганата калия или поваренной соли, назначают солевые слабительные, активированный уголь, при повышении АД - блокаторы кальциевых каналов (нифедипин), а-АБ (празозин). Для предупреждения нарушений сердечного ритма - лидокаин. Возбуждение купируют введением раствора диазепама, аминазина. При остановке дыхания - ИВЛ, кислородотерапия. Аналептики противопоказаны, т.к. они могут вызвать судороги.