Основные пути метаболизма лекарств (биотрансформация).

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов – метаболическая трансформация и конъюгация.

1. Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счёт окисления, восстановления и гидролиза.

Окисление – происходит за счёт микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450 (имизин, эфедрин, аминазин).

Восстановление – происходит под влиянием нитроредуктазы и азоредуктазы (хлоралгидрат, левомицетин).

Гидролиз – с участием эстераз, карбоксилэстераз и др. (новокаинамид, салициламид).

2. Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом).

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо она следует за метаболической трансформацией.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. 

 

Выведение лекарств и их метаболитов из организма.

 

Основные пути выведения – с п о том, молоком, мочой, выдыхаемым воздухом.

В почках – фильтрация и реабсорбция. Выводятся низкомолекулярные соединения, растворённые в плазме.

В печени – конъюгация с остатками глюкуроновой и серной кислот – усложнение структуры. В большинстве случаев снижается активность веществ. Через печень выводятся жирорастворимые ксенобиотики.

В почечных клубочках лекарства транспортируются из крови в первичную мочу путем ультрафильтрации. Поры здесь настолько велики, что фильтруются практически все лекарства, независимо от их химической структуры и физических свойств. Не фильтруются лишь очень крупные молекулы, т.е. фракция лекарств, связанная с белками плазмы крови. В связи с этим, лекарства, хорошо связывающиеся с белками плазмы крови, действуют относительно долго.

В канальцах основным способом транспорта является простая диффузия. В результате вещества с неполярной структурой молекулы вновь всасываются в системный кровоток, а полярные вещества не реабсорбируются и выводятся. Следовательно, полярные вещества, если они не разрушаются и не депонируются, действуют кратковременно (6‑8 часов). Неполярные вещества не могут эффективно выводиться из организма без биотрансформации.

Элиминация – совокупность процессов, приводящих к уменьшению коли-чества ксенобиотика в крови.

Состоит из процессов их выведения из организма (экс-креции) и биохимического изменения их структуры (биотрансформации).

Константа элиминации – процентное отношение количества вещества, элиминировавшего за сутки, к количеству вещества, имевшемуся в организ-ме на начало суток.

Квота элиминации – количество вещества (в граммах или принятых еди-ницах), элиминирующего из организма за сутки.

Клиренс – условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени.

Общий клиренс лекарственного вещества складывается из клиренсов во всех органах и тканях, участвующих в элиминации данного вещества. Можно отдельно рассчитывать почечный клиренс, печеночный клиренс и т.д.

 

Виды действия лекарств.

Местное действие – такое действие, которое развивается на пути введения лекарства до его всасывания в кровь.

Местное действие не зависит от дозы и определяется только концентрацией вещества, так как нет его распределения по организму. Выбор концентрации зависит от желаемого эффекта и не зависит от массы тела или возраста больного. Часто это действие используется в дерматологии. Например, салициловая кислота в концентрации до 5 % оказывает кератопластическое действие, т.е. усиливает ороговение и ускоряет регенерацию эпителия кожи, а в концентрациях более 5 % – кератолитическое действие, т.е. препятствует ороговению и нарушает деление эпителиоцитов.

Резорбтивное действие – эффекты лекарства, развивающиеся после его всасывания в системный кровоток.

Время, проходящее между введением препарата и развитием резорбтивного действия, зависит от пути введения. При внутрисосудистом введении время минимально. При других путях введения начало резорбтивного действия зависит от времени попадания лекарственного вещества в системный кровоток.

Виды резорбтивного:

Терапевтическое действие – эффект препарата, проявляющийся при прие-ме его терапевтических доз.

Терапевтическое действие может быть главным и побочным.

Токсическое действие – неблагоприятное действие препарата, связанное с его передозировкой.

Превышение высшей разовой, высшей суточной или высшей курсовой дозы для данного возраста приводит к абсолютной передозировке лекарственного вещества. Токсическим действием может явиться как усиление эффекта, имевшегося у препарата в терапевтических дозах, так и какой-либо новый эффект, возникший при увеличении дозы препарата.

Главное (основное) действие – то действие препарата, для которого он назначается врачом у данного больного.

Атропин понижает секрецию пищеварительных желез и повышает атриовентрикулярную проводи-мость. При лечении обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больного с сопутствующей внутрисердечной блокадой оба этих эффекта будут компонентами главного терапевтического действия, и атропин может оказаться препаратом выбора.

Побочное действие – нежелательное действие, проявляющееся в диапазоне терапевтических доз.

При использовании атропина для лечения атриовентрикулярной блокады следует учитывать появление сильной сухости во рту. В данном случае снижение секреции пищеварительных желез будет являться побочным эффектом и может послужить причиной отказа от препарата.

Неизбирательное (общеклеточное) и избирательное (специфическое) действие.

Общеклеточное действие – такое действие препарата, которое проявляется в любой живой клетке.

Угнетение клеточного дыхания солями синильной кислоты. В данном случае мишенью является система цитохромов, которая существует во всех аэробных клетках.

Избирательное действие – такое действие препарата, которое проявляется только в некоторых органах или тканях.

Адреналин действует на все клетки, содержащие адренорецепторы (как α, так и β) изадрин – только на клетки, содержащие β адренорецепторы (как β1, так и β2), сальбутамол – только на клетки, содержащие β2 адренорецепторы (и в легких, и в матке).

Обратимое и необратимое действие.

Обратимое действие – это действие препарата, предусматривающее сохранение химической структуры рецептора.В основе обратимого действия лежит слабое взаимодействие лиганда и рецептора. Это действие относительно быстро проходит.

Необратимое действие – такое действие препарата, при котором изменяется химическая структура рецептора (акцептора).

 

Прямое и косвенное действие.

Прямое действие – эффект препарата, проявляющийся в той же физиологической системе, в которой происходит его рецепция. Кардиотонический эффект сердечных гликозидов.

Косвенное (непрямое, опосредованное) действие – изменения, вызванные лекарственным препаратом, но происходящие не в той физиологической системе, на которую препарат непосредственно воздействует. Большинство экстракардиальных эффектов сердечных гликозидов (снижение отеков, одышки, цианоза, увеличение диуреза, аппетита и т.д.).

 

Виды резорбтивного действия. Примеры и значение.

Резорбтивное действие – эффекты лекарства, развивающиеся после его всасывания в системный кровоток.

Терапевтическое действие – эффект препарата, проявляющийся при прие-ме его терапевтических доз.

Терапевтическое действие может быть главным и побочным.

Токсическое действие – неблагоприятное действие препарата, связанное с его передозировкой.

Превышение высшей разовой, высшей суточной или высшей курсовой дозы для данного возраста приводит к абсолютной передозировке лекарственного вещества. Токсическим действием может явиться как усиление эффекта, имевшегося у препарата в терапевтических дозах, так и какой-либо новый эффект, возникший при увеличении дозы препарата.

Главное (основное) действие – то действие препарата, для которого он назначается врачом у данного больного.

Атропин понижает секрецию пищеварительных желез и повышает атриовентрикулярную проводи-мость. При лечении обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больного с сопутствующей внутрисердечной блокадой оба этих эффекта будут компонентами главного терапевтического действия, и атропин может оказаться препаратом выбора.

Побочное действие – нежелательное действие, проявляющееся в диапазоне терапевтических доз.

При использовании атропина для лечения атриовентрикулярной блокады следует учитывать появление сильной сухости во рту. В данном случае снижение секреции пищеварительных желез будет являться побочным эффектом и может послужить причиной отказа от препарата.

Неизбирательное (общеклеточное) и избирательное (специфическое) действие.

Общеклеточное действие – такое действие препарата, которое проявляется в любой живой клетке.

Угнетение клеточного дыхания солями синильной кислоты. В данном случае мишенью является система цитохромов, которая существует во всех аэробных клетках.

Избирательное действие – такое действие препарата, которое проявляется только в некоторых органах или тканях. Адреналин действует на все клетки, содержащие адренорецепторы (как α, так и β) изадрин – только на клетки, содержащие β адренорецепторы (как β1, так и β2), сальбутамол – только на клетки, содержащие β2 адренорецепторы (и в легких, и в матке).

Обратимое и необратимое действие.

Обратимое действие – это действие препарата, предусматривающее сохранение химической структуры рецептора.В основе обратимого действия лежит слабое взаимодействие лиганда и рецептора. Это действие относительно быстро проходит.

Необратимое действие – такое действие препарата, при котором изменяется химическая структура рецептора (акцептора).

Прямое и косвенное действие.

Прямое действие – эффект препарата, проявляющийся в той же физиологической системе, в которой происходит его рецепция. Кардиотонический эффект сердечных гликозидов.

Косвенное (непрямое, опосредованное) действие – изменения, вызванные лекарственным препаратом, но происходящие не в той физиологической системе, на которую препарат непосредственно воздействует. Большинство экстракардиальных эффектов сердечных гликозидов (снижение отеков, одышки, цианоза, увеличение диуреза, аппетита и т.д.).

 

Виды фармакотерапии. Примеры и значение.

 

Фармакотерапия – это лечение при помощи лекарственных средств.

Виды фармакотерапии:

- этиотропная – направлена на устранение причины заболевания (антибиотики действуют на бактерии, лечение инфекционных заболеваний).

- заместительная – введение естественных метаболитов или их аналогов при их недостаточности (применение инсулина при сахарном диабете или никотиновой кислоты при пеллагре.)

- патогенетическая – направлена на борьбу с одним из звеньев патогенеза заболевания.(вмешательство сердечных гликозидов в патогенез сердечной недостаточности).

- симптоматическая – лечение, направленное на борьбу с отдельными симптомами заболевания (устранение боли, боль при инфаркте миокарда является не только основным симптомом, но и важнейшим фактором, определяющим прогрессирование заболевания).

- профилактическая – предупреждение определённых заболеваний.