Средства, влияющие на нейрогенный компонент сосудистого тонуса

Общим для всех лекарственных веществ, относящихся к этой группе вазоактивных средств, является то, что они изменяют поток нервных импульсов, поступающих к гладкой мускулатуре сосудистой стенки.

В соответствии с существующими представлениями основная роль в поддержании нейрогенного сосудистого тонуса принадлежит симпатической нервной системе.

Организация такого контроля в виде схемы может быть представлена следующим образом:

Активация сосудодвигательного центра (СДЦ, вазомоторного центра) вызывает усиление потока эфферентной импульсации, которая, по симпатическим нервным проводникам, поступает к сосудам.

Это вызывает высвобождение медиатора норэпинефрина (НЭ), который взаимодействует с a₁ адренорецепторами (a₁ а.р.) и вызывает их возбуждение.

Активация a₁ а.р. приводит к повышению содержания ионов Са⁺⁺ в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и вызывает их сокращение и повышение сосудистого тонуса.

Нарушение формирования и прохождения нервных импульсов вызывает соответствующие изменения тонуса сосудов.

Классифицируют лекарственные средства, влияющие на нейрогенный компонент сосудистого тонуса в соответствии с локализацией их действия.

1. Средства, влияющие на центральные механизмы регуляции сосудистого тонуса:

· a₂-адреномиметики (клонидин, метилдофа)

· агонисты имидазолиновых I₁ рецепторов (моксонидин, рилменидин)

Механизм действия этих веществ связан с их влиянием на функции ЦНС. Они понижают активность СДЦ, что ведет к ослаблению потока сосудосуживающих импульсов и вызывает понижение тонуса гладкой мускулатуры сосудистой стенки и расширение сосудов.

Клонидин (Clonidine, син. Clophelinum)

Производное имидазолина.

Возбуждает пресинаптические a₂ а.р. в ЦНС и уменьшает высвобождение из нейронов норэпинефрина (и других нейромедиаторов), что приводит к понижению тонуса центральных звеньев симпатического отдела нервной системы и ослаблению потока симпатических импульсов, идущих на периферию, в том числе, к сосудам ‒ сосуды расширяются.

Ослабление симпатической стимуляции сердца и клеток ЮГА почек вызывает урежение частоты сердечных сокращений и снижение продукции ренина.

В совокупности это обеспечивает понижение АД. Снижается как систолическое, так и диастолическое давление.

Применение

В качестве антигипертензивного средства

· Для лечения артериальной гипертензии

o внутрь, начиная с 50‒100 мкг 2‒4 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают на 100‒200 мкг каждые 2‒4 дня до оптимальной. Поддерживающая доза 200‒600 мкг

Начало действия при приеме внутрь через 30‒60 мин., максимум – спустя 2‒4 часа, длительность действия после однократного приема – 8‒12 часов.

o наружно, при наличии трансдермальных терапевтических систем (ТТS): на интактную кожу 1 ТТS 1 раз в неделю, вначале, обеспечивающую высвобождение 100 мкг в сутки, затем, при необходимости переходят на системы с большим содержанием.

При применении ТТS действие развивается в течение 2‒3 дней, продолжается около 7 дней и прекращается в течение 8 часов после удаления системы.

· Купирование гипертензивных кризов

o В/в 50‒150 мкг в разведении в 10‒20 мл 0,9% р‒ра натрия хлорида

o В/мыш., п/к 50‒150 мкг

o Сублингвально 200 мкг, при необходимости повторно по 100 мкг каждый час, под контролем АД или не будет достигнута общая доза 800 мкг.

Как средство профилактики головной боли сосудистого генеза (профилактика мигрени, климактерические вазомоторные приливы) – внутрь по 25-50 (50-100) мкг 2 раза в день.

Макс. сут. доза для взрослых – до 2,4 мг в сутки (согласно USP).

Клонидин хорошо всасывается при приеме внутрь и с поверхности кожи. В крови на 20-40% находится в связанном состоянии. Метаболизируется в печени. Метаболиты и оставшееся неизмененным (около 50%) вещество выводятся в основном почками, частично с желчью.

Нежелательные эффекты

· Угнетающее влияние на ЦНС как результат активации a₂ а.р. ствола мозга и торможения центров, отвечающих за бодрствование, что может приводить к седативному эффекту, сонливости, депрессии, а при превышении терапевтических доз – к коме.

· Сухость во рту как результат подавления слюноотделения, вследствие угнетения центров, контролирующих саливацию

· Ортостатическая гипотония (возможен «феномен первой дозы» - неожиданно чрезмерное понижение АД в вертикальном положении) вследствие нарушения активации центральных звеньев рефлекторной дуги барорефлекса

· Брадикардия

· Тошнота, запор, анорексия

· Импотенция

· При внутривенном введении может наблюдаться повышение АД, из-за возбуждения a₁ а.р. сосудов

· При резкой отмене препарата развитие синдрома отмены, который сопровождается подьемом АД, тахикардией, возбуждением

Ф.в .: табл 0,000075, 0,00015 и 0,0003, 0,01% р‒р для инъекций в амп по 1 мл (100 мкг в амп.), трансдермальные терапевтические системы (Catapres-tts), высвобождающие 100 мкг в сутки и с более высоким высвобождением.

Метилдофа (Methyldopa, син. Dopegyt)

Метилированное производное диоксифенилаланина.

В организме превращается вначале в метилдофамин, а затем в метилнорэпинефрин, который проявляет свойства a₂ агониста и действует на ЦНС подобно клонидину: уменьшает высвобождение из нейронов нейромедиатора норэпинефрина, понижает тонус центральных звеньев симпатического отдела нервной системы и ослабляет поток симпатических сосудосуживающих влияний.

Это сопровождается расширением сосудов и снижением общего периферического сопротивления току крови, что, в сочетании с замедлением частоты сердечных сокращений и угнетением продукции ренина, является причиной понижения системного АД.

Применение

· Как антигипертензивное средство

Назначают внутрь по 250 мг 2‒3 раза в сутки, при необходимости повышая дозу до достижения желаемого результата, а затем переходят на поддерживающее лечение обычно по 500 мг 2 раза в день. Макс. сут. доза для взрослых 3,0.

Для купирования гипертонических кризов не используется ввиду медленного развития эффектов: время достижения максимального эффекта через 4‒6 часов. Длительность действия после однократного приема 12‒24 часа.

Метилдофа всасывается из ЖКТ с помощью активного транспорта. Биодоступность вариабельна и не превышает 80%. В крови в незначительной степени связывается с белками плазмы. Интенсивно метаболизируется в нейронах, как указывалось выше, а также в печени, подвергаясь сульфатной коньюгации. Метаболиты экскретируются в мочу.

Н.Э.: седативный эффект, сонливость, депрессия, сухость во рту, снижение либидо, паркинсонизм и гиперпролактинемия (из-за ослабления дофаминергических влияний), а также обусловленные последним гинекомастия и галакторея, гепатотоксичность, гемолитическая анемия (почти у 20% пациентов) и более редкие лейкопения, тромбоцитопения, синдром системной красной волчанки, дерматиты, миокардит, панкреатит, диарея.

Ф.в.: табл. 0,25.

Моксонидин (Moxonidine, син. Physiotens)

Относится к лекарственным средствам, влияющим на нейрогенный компонент сосудистого тонуса, нового поколения.

Избирательно связывается с имидазолиновыми I₁ рецепторами, локализованными главным образом в структурах головного мозга, принимающих непосредственное участие в регуляции сосудистого тонуса.

Активируя I₁ рецепторы, понижает тонус сосудодвигательного центра, не оказывая существенного влияния на другие отделы ЦНС, в связи с чем седативное действие, гипногенные свойства слабо выражены или не проявляются вовсе.

Используется для лечения артериальной гипертензии.

Назначают внутрь, начиная с 0,2 мг 1 раз в сутки, при необходимости и переносимости, повышая дозу до 0,4мг в сутки.

Макс. сут. доза для взрослых 0,6 мг.

Гипотензивный эффект развивается в течение 2‒4 часов и сохраняется после однократного приема около 12 часов.

Моксонидин практически полностью абсорбируется из ЖКТ (биодоступность 88%). С белками плазмы связывается незначительно (6‒8%). Элиминируется за счет метаболизма (около 10%), 60% вещества выводится в неизмененном виде с мочой.

Н.Э.: сухость во рту, утомляемость, слабость, головная боль, головокружение, угнетение ЦНС, отеки.

При передозировке в качестве специфического антагониста можно использовать идазоксан.

Ф.в.: табл. 0,0002 и 0,0004.

Рилменидин (Rilmenidin, син. Albarel)

Оказывает действие на организм, сходное с таковым моксонидина.

Отличается от моксонидина несколько более длительным действием.

Используется для лечения артериальной гипертензии.

Назначают внутрь по 1 мг 1 раз в сутки утром, при необходимости через 1 месяц дозу можно увеличить до 2 мг в сутки в 2 приема.

Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

В рекомендуемых дозах не вызывает угнетения работы сердца, задержки жидкости в организме и ортостатической гипотензии

Биодоступность при приеме внутрь почти полная. Связывается с белками плазмы на 10%. Слабо метаболизируется и выводится в основном почками (65% в неизмененном виде).

Н.Э.: повышенная утомляемость, сухость во рту, диспепсические расстройства, кожная сыпь, зуд. При передозировке – депрессия, судороги, ортостатическая гипотензия, периферические отеки.

Ф.в .: табл. 0,001.