Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему

 

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОКРАТИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ СЕРДЦА

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Традиционно кардиотонические средства разделяют на 2 группы:

· Сердечные гликозиды

· Кардиотонические средства негликозидной природы

Сердечные гликозиды

Это лекарственные средства растительного происхождения стероидной структуры, обладающие кардиотоническим действием, т.е. способностью усиливать, восстанавливать сниженную сократительную функцию сердца и ослаблять, уменьшать проявления сердечной недостаточности (недостаточности сердца как насоса).

Наиболее часто используемыми в медицинской практике сердечными гликозидами являются:

· Дигитоксин

· Дигоксин

· Строфантин (оуабаин).

Механизм действия сердечных гликозидов

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов связано с их непосредственным влиянием на функции сердца.

Из мест введения с током крови они проникают в сердце, где взаимодействуют с мембранным белком-ферментом, выполняющим транспортные функции, Na⁺/K⁺ АТФазой и ингибируют его активность.

Na⁺/K⁺ АТФаза обеспечивает выведение из клеток ионов Na⁺ и возвращение в клетки К⁺.

В результате угнетения активности Na⁺/K⁺ АТФазы внутри кардиомиоцитов накапливаются ионы Na⁺. Увеличение содержания внутриклеточного натрия блокирует работу Na⁺/Ca²⁺ обменного механизма и кальций задерживается внутри кардиомиоцитов, накапливаясь в саркоплазматическом ретикулуме, что приводит к повышению его общего содержания в клетках. Как следствие, во время очередного возбуждения, в цитоплазму кардиомиоцитов высвобождается больше ионов Са²⁺.

Ионы Са⁺⁺ связываются с кальцийсвязывающим белком тропонином, что вызывает, в свою очередь, конформационные изменения белка тропомиозина, регулирующего интенсивность взаимодействия сократительных белков: актина и миозина.

В результате скорость и сила сокращения одиночного мышечного волокна и миокарда в целом увеличиваются – развивается положительный инотропный эффект.(Рисунок)

Это систолическое действие сердечных гликозидов. Оно приводит к увеличению систолического выброса крови в аорту.

Повышение систолического выброса приводит к активации барорецепторов дуги аорты, синокаротидной зоны и рефлекторной активации центра блуждающего нерва (n. vagus), расположенного в продолговатом мозгу, что вызывает усиление парасимпатических влияний на периферию, в том числе к сердцу, а это сопровождается замедлением частоты сердечных сокращений – отрицательным хронотропным эффектом. Это диастолическое действие сердечных гликозидов.

В совокупности усиление силы сокращений сердца в сочетании с уменьшением их частоты создают более благоприятные условия для работы сердца, и проявления сердечной недостаточности ослабевают:

· Увеличивается сниженный при сердечной недостаточности систолический выброс и минутный объем крови

· Нормализуется повышенная частота сердечных сокращений

· Снижается повышенное венозное давление

· Ослабляется одышка (вследствие уменьшения венозного застоя в легких)

· Исчезают отеки (как результат ликвидации венозного застоя в большом круге кровообращения)

· Увеличивается диурез (из-за нормализации кровообращения в почках)

· Нормализуется кровообращение в других органах и улучшается их функция.

Применение сердечных гликозидов

· Лечение острой и хронической сердечной недостаточности при наличии симптомов декомпенсации (отеки, одышка, акроцианоз)

· Мерцание и трепетание предсердий (сердечные гликозиды замедляют проведение возбуждения по атрио-вентрикулярному соединению, что препятствует чрезмерному поступлению импульсов от предсердий к желудочкам и снижает частоту сокращений желудочков).

Нежелательные эффекты

· Со стороны сердца

o Чрезмерная брадикардия, блокады внутрисердечной проводимости, атрио-вентрикулярная блокада

o экстрасистолия

· Со стороны ЖКТ

o Снижение аппетита, тошнота, рвота (вследствие прямого влияния на ЖКТ, а также активации триггерной зоны рвотного центра)

· Нарушение функции зрения

o Нарушение цветоощущений, мутность зрения, фотофобия (в результате, как полагают, нарушений функций ЦНС).

· Другие нарушения

o Гинекомастия

Сердечные гликозиды относятся к лекарственным средствам с узкой терапевтической широтой, т.е. нежелательные проявления их действия могут проявляться при незначительном превышении их терапевтических доз или даже в терапевтическом диапазоне концентраций, например, при нарушении электролитного балланса, особенно при гипокалиемии, гиперкальциемии или гипомагниемии.

Для снижения риска возникновения нежелательных проявлений действия сердечных гликозидов и интоксикации ими, разработаны общие правила дозирования сердечных гликозидов.

Лечение сердечными гликозидами рекомендуют начинать с так называемой, дигитализации (насыщения), т.е. создания в организме их терапевтической концентрации. При этом ориентируются на известную усредненную дозу насыщения (из справочной литературы), или же о ее достижении судят по появлению клинически значимых проявлений действия сердечных гликозидов.

Дигитализация может быть достигнута в течение суток (быстрая, или 24-часовая), 2-х суток (48-часовая, или умеренно быстрая), или на протяжении 1-2 недель (медленная дигитализация).

Наименее опасной является медленная дигитализация.

После достижения тем или иным способом насыщающей дозы, переходят на поддерживающее лечение, которое должно обеспечить поддержание достигнутой при дигитализации концентрации сердечного гликозида в крови. Это может быть обеспечено, если восполнять суточную потерю сердечного гликозида, т.е. поддерживающую дозу выбирают исходя прежде всего из коэффициента их элиминации.

Противопоказания к назначению сердечных гликозидов

· повышенная чувствительность к действию сердечных гликозидов, приводившая в прошлом к тяжелой интоксикации ими

· неполная атрио-вентрикулярная блокада (из-за угрозы перехода в полную), особенно у лиц с приступами Морганьи-Адамса-Стокса (кратковременой остановки сердца, сопровождающейся коллапсом) в прошлом

· с осторожностью сердечные гликозиды следует использовать при гипокалиемии, гиперкальциемии, гипомагниемии, у больных инфарктом миокарда, желудочковых аритмиях, синдроме слабости синусового узла.

Особенности фармакологических свойств основных представителей сердечных гликозидов

Дигитоксин (Digitoxin, син. Carditoxin)

Сердечный гликозид наперстянки пурпурной, хотя содержится и в других видах этого растения.

Ингибирует Na⁺/K⁺ АТФазу и увеличивает внутриклеточное содержание ионов натрия, что блокирует выведение из клеток ионов кальция.

Повышение содержания ионизированного кальция в кардиомиоцитах стимулирует взаимодействие актина и миозина и ведет к увеличению силы сердечных сокращений. Частота сокращений сердца при этом снижается, главным образом, из-за активации барорецепторов и рефлекторного усиления вагусных влияний.

Является неполярным сердечным гликозидом и хорошо всасывается при приеме внутрь (биодоступность 100%). В крови на 90% находится в связанном с белками плазмы виде, в связи с чем действие развивается медленно (в течение 1-4 часов).

Метаболизируется в печени. Образующиеся глюкурониды, при попадании в кишечник, гидролизуются и дигитоксин может вновь всасываться в кровь, обусловливая многократную энтеро-гепатическую циркуляцию гликозида.

Медленно выводится из организма (14% в сутки) и действует длительно (до 14 дней).

Может кумулировать.

Применяют при хронической сердечной недостаточности, мерцании и трепетании предсердий.

Назначают внутрь:

· медленная дигитализация – 0,1 мг в сутки (насыщение через 10-14 дней)

· быстрая (24 часа) – на первый прием – 0,6 мг, затем через каждые 8 часов 0,3, 0,2 и 0,1 мг соответственно

· умеренно быстрая (48 часов) – 0,2 мг каждые 8 часов 6 раз

В последующем – поддерживающие дозы ежедневно (приблизительно 0,1 мг).

Н.Э.: анорексия, тошнота, рвота, нарушение зрения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, экстрасистолия, фибрилляция желудочков.

Ф.в.: табл. 0,0001, супп. 0,00015.

Дигоксин (Digoxin, син. Lanicor, Lanoxin)

Гликозид наперстянки шерстистой.

Подобно дигитоксину, ингибирует Na⁺/K⁺ АТФазу и оказывает на организм действие, сходное с ним.

Является более полярным гликозидом по сравнению с дигитоксином, в связи с чем хуже всасывается из ЖКТ (биодоступность 85%) и меньше связывается с белками плазмы. Действует быстрее, но менее продолжительно. За сутки выводится около 30-40% и может кумулировать.

Применяют при сердечной недостаточности, мерцании и трепетании предсердий.

Назначают внутрь:

· медленная дигитализация – по 0,25 мг в сутки (насыщение достигается через 5-7 дней)

· быстрая (24 часа) – на первый прием 0,5 мг, затем трижды каждые 8 часов по 0,25 умеренно быстрая (48 часов – по 0,25 мг каждые 8 часов 6 раз)

В последующем – поддерживающее лечение (0,25-0,375 мг в сутки).

Внутривенное введение (24 часа): первая доза 0,5 мг, через 6 часов – 0,25 и через 12 и 24 часа – по 0,125 мг. В последующем – поддерживающие дозы.

Н.Э.: такие же как и при применении других сердечных гликозидов.

Ф.в.: табл. 0,00025, амп. 0,025% р‒р – 1 мл (0,25 мг в амп.).

Строфантин (Strophanthin K, син. Ouabain)

Смесь сердечных гликозидов, выделенных из семян строфанта Комбе, в основном К-строфантин-b и К-стрфантозид.

Относится к лекарственным средствам полярных сердечных гликозидов.

Неэффективен при приеме внутрь. Вводится только внутривенно. Действие развивается быстро (в течение 5-10 мин), достигая максимума через ½-2 часа и продолжается в течение суток, так как гликозиды строфантина полностью выводятся за это время. Не кумулирует.

Применяют при острой сердечной недостаточности, в том числе при инфаркте миокарда, а также при усугублении проявлений недостаточности кровообращения (декомпенсации) при хронической сердечной недостаточности.

Назначают внутривенно. Быстрая дигитализация может быть достигнута следующим путем: первая доза 0,3 мг, через 4 часа – 0,2 мг, через 8 и 12 часов – по 0,1 мг. Поддерживающая доза – 0,25 мг/сутки.

Ф.в.: 0,05% р‒р в амп. по 1 мл (0,5 мг в амп.) и 0,025%‒1 мл (0,25 мг в амп.).

Интоксикация сердечными гликозидами и меры помощи при отравлении ими

Общими проявлениями дигиталисной интоксикации могут быть тошнота, рвота, потеря аппетита, понос, помрачнение сознания, ослабление зрения.

Наиболее опасный токсический эффект – угрожающие жизни нарушения сердечного ритма. Сердечные гликозиды увеличивают автоматизм волокон Пуркинье и могут активировать механизм повторного входа возбуждения (возвратное возбуждение, re-entry), вызывая появление групповых экстрасистол, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Их прямое влияние на атриовентрикулярный узел может приводить к удлинению интервала PQ ЭКГ, развитию неполной и часто полной сердечной блокаде (ЧСС не превышает 40 ударов в минуту).

Патогномоничным признаком дигиталисной интоксикации является двунаправленная желудочковая тахикардия.

Возможные меры помощи при интоксикации сердечными гликозидами следующие.

1. Отмена сердечных гликозидов.

2. Назначение лекарственного средства фрагментов иммунных антител, связывающих дигоксин (Digoxin immune Fab, син. Digitalis-antidote BM, Digibind)

Получают при иммунизации овец дигоксином, присоединенным в качестве гаптена к белку сыворотки крови человека, для стимуляции продукции антител, специфичных к дигоксину. После их специальной обработки (папаином), специфичные к дигоксину фрагменты антител, связывающие антиген (Fab), изолируют и очищают.

Fab фрагменты связывают молекулы дигоксина, дигитоксина (и других близких по структуре сердечных гликозидов) после чего образующийся комплекс выводится почками.

Дигоксин специфические Fab, по сравнению с нативными иммуноглобуллинами,, обеспечивают более быстрое начало действия и более быстрое удаление образующихся комплексов с гликозидами, при меньшей иммуногенности

Применяют при потенциально угрожающих жизни передозировках дигоксином или дигитоксином (т.е., при наличии тяжелых нарушений сердечного ритма).

Лекарственное средство выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах, содержащих 1 дозу (38 мг) Fab.

Вводится внутривенно. Предварительно содержимое флакона растворяют в 4 мл стерильной воды для инъекций.

Дозируют исходя из количества сердечного гликозида, введенного в организм. 1 доза Fab (38 мг) связывает 0,5 мг дигоксина или дигитоксина.

Если количество принятого гликозида не известно, можно назначить 750 мг Fab, что будет адекватно для лечения большинства случаев, опасных для жизни отравлений.

3. При снижении содержания К⁺ в сыворотке – введение лекарственных средств калия (Калия хлорид /Potassium chloride, син. Kalii chloride ) внутривенно капельно до 2,5 грамм в разведении в 500‒1000 мл 5% р‒ра глюкозы или 0,9% р‒ра натрия хлорида.

Повышение концентрации экстрацеллюлярного К⁺ затрудняет связывание сердечных гликозидов с Na⁺/K⁺ АТФазой, что способствует прекращению их действия и ослаблению проявлений гликозидной интоксикации.

4. Желудочковую тахикардию купируют путем внутривенных инъекций лидокаина (Lidocaine, син. Xycaine) 50‒100 мг, повторяемых до тех пор, пока не будет получен лечебный эффект, или до суммарной дозы 300 мг, или не появятся симптомы интоксикации лидокаином со стороны ЦНС.

Лидокаин выпускается в амп. по 10 мл 2% р‒ра.

5. Применение донаторов сульфгидрильных (SH) групп

Унитиол (Unithiol, син. Dimoval)

Содержит в структуре молекулы сульфгидрильные группы, благодаря которым способен вступать в реакциии с тиоловыми ядами (соединения мышьяка, ртути и некоторые другие, в т.ч., по-видимому, и сердечные гликозиды), освобождая тем самым сульфгидрильные группы ферментов, что приводит к реактивации ферментов.

Назначают внутримышечно или подкожно по 5‒10 мл 5% р‒ра, в первые 2 дня 3‒4 раза в день, в последующем – 1‒2 раза в сутки до купирования симптомов передозировки.

Ф.в.: 5% р‒р в амп по 5 мл.

6. Понижение содержания ионов кальция в плазме.

С этой целью используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты ‒ Трилон В (Dinatrii edetate, син. Sodium Edetate, Trilon B).

Относится к группе комплексонов. Образует комплексные соединения с различными катионами, в том числе, с ионами кальция. Это ведет к понижению их концентрации в плазме крови, что стимулирует выход кальция из клеток, в том числе кардиомиоцитов. Понижение внутриклеточного содержания кальция ослабляет токсическое действие сердечных гликозидов.

Назначают путем внутривенной инфузии. С этой целью 5‒10 мл 5% р‒ра разводят в 200 мл дистиллированной воды и вводят со скоростью 8‒12 капель в минуту. Превышение рекомендуемой скорости внутривенного введения может вызвать чрезмерное снижение уровня кальция в сыворотке и спровоцировать развите судорог (острую тетанию).

Ф.в.: 5% р‒р в амп. по 5 и 10 мл.

Кардиотонические средства негликозидной природы

Допамин (Dopamine, син. Dopmin)

Эндогенный катехоламин.

Выполняет функции нейромедиатора в некоторых постганглионарных нейронах на периферии и в ЦНС.

При применении в качестве лекарственного средства действует только на периферии, так как, будучи нейромедиатором, не проникает через ГЭБ.

Стимулирует дофаминовые рецепторы. Их стимуляция вызывает расширение сосудов почек.

В больших дозах оказывает возбуждающее действие на b₁ адренорецепторы. Возбуждение b₁ адренорецепторов вызывает повышение силы сердечных сокращений. Увеличение силы сокращений сердца сопровождается, однако, в отличие от действия сердечных гликозидов, повышением частоты сердечных сокращений, и значительным ростом потребности миокарда в кислороде.

Дальнейшее повышение дозы приводит к возбуждению a-адренорецепторов, что сопровождается сужением сосудов и увеличением общего периферического сопротивления и повышением АД.

Действует непродолжительно. При приеме внутрь не эффективен.

Применение:

· шок ‒ в/в со скоростью 2‒20 (до 50) мкг/кг/мин

· неотложная терапия декомпенсированной сердечной недостаточности – в/в со скоростью 5‒15 (2‒20) мкг/кг/мин

· олигурия вследствие снижения почечного кровотока – в/в 2‒5 (0,5‒3) мкг/кг/мин

Для приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо 400 мг допамина развести в 500 мл 5% глюкозы.

Н.Э.: аритмии, повышение риска внезапной коронарной смерти.

Ф.в.: 0,5% и 1% р‒ры в амп. по 2 мл (10 и 20 мг в амп. соответственно), 2% ‒10 мл (200 мг в амп.) и 4% р‒р в амп. по 5 мл (200 мг).

Добутамин (Dobutamine, син. Dobutrex, Inotrex)

Производное b₁b₂ адреномиметика изопротеренола. В отличие от него активирует преимущественно b₁ адренорецепторы.

Повышает сократительную функцию сердца и увеличивает сердечный выброс.

В отличие от допамина не вызывает повышения периферического сопротивления току крови, что обеспечивает ему определенные преимущества при лечении острой сердечной недостаточности и кардиогенного шока.

Применение:

· рефрактерная сердечная недостаточность

· кардиогенный шок

Назначают путем внутривенной инфузии со скоростью 2,5‒25 мкг/кг/мин в виде 0,1% р‒ра в 5% глюкозе.

Н.Э.: аритмии, повышение риска внезапной коронарной смерти.

Ф.в.: 0,5% р‒р в амп. по 50 мл (250 мг в амп.), 1,25% р‒р в амп. по 20 мл (250 мг) и порошок для инъекций во флак по 0,25.

Амринон (Amrinone, син. Inocor)

Производное бипиридина.

Ингибирует фосфодиэстеразу III типа – фермент, ответственный за инактивацию цАМФ в мышце сердца и гладкой мускулатуре сосудов.

Накопление цАМФ в миокарде вызывает увеличение поступления ионов Са²⁺ внутрь кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы и скорости сердечных сокращений и усилению, таким образом, работы сердца как насоса.

Повышение содержания цАМФ в гладкомышечных клетках сосудистой стенки вызывает инактивацию киназы легких цепей миозина (миозинкиназы), что сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры, расширением сосудов и снижением общего периферичекого сопротивления току крови.

Способность амринона усиливать сердечные сокращения в сочетании с вазодилятацией позволяет использовать его для лечения сердечной недостаточности.

Используется при неэффективности или непереносимости других кардиотонических средств.

Назначают внутривенно, вначале (в течение 3 минут) вводят 0,75 мг/кг, затем продолжают инфузию со скоростью 5‒10 мкг/кг/мин.

Для длительной терапии мало пригоден из-за вызываемых им побочных эффектов.

Н.Э.: тромбоцитопения, сердечные аритмии, гипотония, нарушения функции печени, тошнота, рвота.

Ф.в.: 0,5% р‒р для инъекций в амп. по 20 мл.

Милринон (Milrinon, син. Primacor)

Оказывает сходное, но более сильное действие по сравнению с милриноном.

Ф.в.: 0,1% р‒р в амп. по 10 мл.