Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Это новая группа антигиперлипидемических средств.

Первый из представителей веществ, с подобным типом действия, мевастатин (компактин) был выделен из культуры пенициллинов в 1976 году. Позднее из грибка аспергиллуса был получен его структурный аналог, с аналогичным механизмом действия, ловастатин, который стал первым из статинов, разрешенным для применения в качестве гиполипидемического средства. Затем, путем химической модификации ловастатина, создали симвастатин и правастатин, а позже был разработан полностью синтетический их аналог флувастатин.

Ловастатин (Lovastatin, син. Rovacor, Mevacor)

Вещество природного происхождения. Получают из культуры грибка Aspergillus terreus.

Гиполипидемическое средство. Пролекарство. В организме подвергается гидролизу и превращается в активный метаболит – соответствующую гидроксикислоту, которая является структурным аналогом 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) и способна конкурировать с ним за связывание с ферментом ГМГ-КоА-редуктазой (Рис):

В результате взаимодействия с ГМГ-КоА-редуктазой активность этого фермента подавляется и нарушается образование мевалоната – ключевого соединения в синтезе холестерина, что приводит к нарушению образования холестерина на самых начальных этапах его синтеза в печени. Снижение содержания стеролов в гепатоцитах ведет к компенсаторному увеличению синтеза рецепторов для липопротеинов. Это сопровождается повышением захвата печенью ЛПНП и снижением содержания этих атерогенных липопротеинов в крови:

Поскольку ловастатин подвергается интенсивному метаболизму в печени (эффект первого прохождения) указанные нарушения биосинтеза холестерина возникают прежде всего в этом органе, в других органах и тканях такое действие выражено слабее или не проявляется вовсе.

Ловастатин показан прежде всего для лечения пациентов с гиперлипидемией, при которой имеет место повышение уровня ЛПНП (IIA и IIB типы), а также может быть полезен при других состояниях, сопровождающихся повышением содержания холестерина в организме.

Назначают внутрь, начиная с 10‒20 мг, при необходимости дозу повышают до 80 мг в сутки, обычно в несколько приемов, хотя однократно назначаемая доза во время ужина также эффективна (возможно из-за повышения скорости биосинтеза холестерина в ночное время).

Ловастатин можно комбинировать с секвестрантами жирных кислот, однако одновременный их прием недопустим из-за возможного подавления абсорбции ловастатина.

Н.Э.: наиболее важными являются

· повышение активности печеночных трансаминаз, что может свидетельствовать о нарушении функции печени

· возникновение миопатии, которая проявляется болями в мышцах, слабостью

Ф.в.: табл. 0,01, 0,02 и 0,04.

Симвастатин (Simvastatin, син. Zocor)

Производное ловастатина. Также как и он является пролекарством. Активной формой симвастатина является соответствующая оксикислота, образующаяся из исходного соединения путем его гидролиза в печени.

Оказывает на организм действие, сходное с таковым ловастатина, и применяется по тем же показаниям, что и последний.

Назначают внутрь в один прием на ночь по 10‒40 мг. Такой режим дозирования позволяет комбинировать симвастатин с секвестрантами желчных кислот, назначаемых, как указывалось выше, непосредственно во время еды или за полчаса до или после еды.

Н.Э.: такие же, как и ловастатина.

Ф.в.: табл. 0,005, 0,01, 0,02, 0,04 и 0,08.

Правастатин (Pravastatin, син. Lipostat)

Производное ловастатина. Представляет собой готовую оксикислоту, в связи с чем, не требуется дополнительной активации в организме.

По основным свойствам сходен с ловастатином. Отличается тем, что, подобно симвастатину, назначается в один прием. Начальная доза составляет 10‒20 мг, макс. сут. – 40 мг.

Как и в случае других статинов, следует избегать одновременного приема правастатина с холестирамином и другими секвестрантами желчных кислот.

Ф.в.: табл. 0,01 и 0,02.

Флувастатин (Fluvastatin, син. Fevarin)

Полностью синтетическое вещество, сходное по действию и основным свойствам с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы природного происхождения и их полусинтетическими аналогами.

Используется для понижения уровня гиперхолестеринемии в основном при IIA и IIB типах гиперлипидемий.

Назначают внутрь, в один прием, начиная с 20 мг на ночь. Макс. сут. доза составляет 40 мг.

При комбинированном назначении со смолами, связывающими желчные кислоты, флувастатин следует назначать не ранее чем через 4 часа после их приема.

Ф.в.: капс. 0,02 и 0,04 в виде натриевой соли.

 

Аторвастатин (Atorvastatin, син. Liprimar)

Синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.

По сравнению с природными статинами оказывает более длительное угнетение активности фермента и вызывает более выраженное влияние на уровень ЛПНП в крови.

Обладает также антиоксидантными свойствами.

Назначают внутрь, начиная с дозы 10 мг 1 раз в день. При необходимости и переносимости суточная доза может быть повышена до 80 мг.

Ф.в.: табл. 0,01, 0,02 и 0,04.

Пробукол (Probucol, син. Alcolex)

Производное бисфенола, первоначально разработанное как антиоксидант для промышленных нужд и только позже были обнаружены его гиполипидемические свойства.

Понижает содержание холестерина в составе ЛПНП и таким образом его содержание в плазме, не оказывая существенног влияния на уровень триглицеридов.

Будучи антиоксидантом, предупреждает окисление ЛПНП, что, как полагают, ослабляет их атерогенность.

Понижает уровень антиатерогенных ЛПВП, в связи с чем, относится к резервным гиполипидемическим средствам.

Назначают внутрь по 500 мг дважды в день во время еды, так как пища способствует максимальному повышению биодоступности.

Н.Э.: желудочно‒кишечные расстройства (диарея, метеоризм, тошнота), головная боль, удлинением интервала QT, с чем связывают проаритмогенное действие, в связи с чем, пробукол противопоказан лицам, с недавним инфарктом миокарда в анамнезе.

Ф.в.: табл. 0,5.