Лекарственные средства паращитовидных желез и другие средства, регулирующие обмен кальция и фосфатов

Паратиреоидин (Parathyreoidin, син. Parathormon)

Экстракт паращитовидных желез убойного скота.

Действующим началом является паратгормон – пептидный гормон, состоящий из 84 аминокислот, регулирующий содержание кальция и фосфатов в крови.

Стимулирует резорбцию костей остеокластами и усиливает таким образом высвобождение ионов Са²⁺ в кровь, а также повышает реабсорбцию этих ионов в почках, действуя на эпителий дистальных канальцев нефрона.

Катализирует превращение в почках витамина D в его активную форму – кальцитриол, который, поступая в общий кровоток, усиливает всасывание кальция из кишечника.

В совокупности это приводит к повышению содержания ионов Са²⁺ в крови (Рис ниже).

Содержание фосфатов в крови понижается, так как усиливается их секреция с мочой.

Применение:

· Для предупреждения тетании при гипопаратиреозе (в/мыш., п/к по 1‒2 мл 1‒2 раза в день)

· Может быть использован для купирования гипокальциемии при гипопаратиреозе, однако в настоящее время с такой целью чаще применяют кальцитриол (активная форма витамина Д) в сочетании с солями кальция.

Н.Э.: слабость, анорексия.

Ф.в.: амп. по 1 мл.

Кальцитонин (Calcitonin human, син. Cibacalcin)

Пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислотных остатков, секретируемый

парафолликулярными клетками щитовидной железы. Для медицинских целей получают синтетическим путем.

Подавляет резорбцию костей остеокластами и уменьшает высвобождение ионов Са²⁺ и НРО₄^2- в кровь, а также угнетает реабсорбцию этих ионов в почках и понижает таким образом содержание кальция и фосфатов в крови. (Рис.)

Применение:

· остеопороз и другие заболевания костей, сопровождающиеся усилением выхода кальция из костной ткани и повышением концентрации Са²⁺ в крови (п/к, в/мыш., по 50‒100 МЕ в сутки в течение 2‒4 недель). При этом кальцитонин оказывает также обезболивающее действие, опосредованное, как полагают, через опиатные рецепторы в ЦНС.

· гиперкальциемический криз (в/в 5‒10 МЕ/кг)

Н.Э.: аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, заложенность носа, частое мочеиспускание, парестезии, гипокальциемия, при непрерывном применении – развитие толерантности.

Ф.в.: лиофилизированный порошок для инъекций в амп. или флак. по 0,25 и 0, 5 мг или 25 и 50 МЕ соответственно.

Миакальцик (Miacalcic, син. Calcitonin salmon)

Лекарственное средство кальцитонина лосося, полученного синтетическим путем.

По структуре очень близок к кальцитонину человека и оказывает на организм действие, сходное с ним, но более эффективен, так как в меньшей степени подвержен метаболизму.

Используется по тем же показаниям, что и кальцитонин человека, а также для преодоления резистентности, возникающей при длительном применении человеческого кальцитонина.

Назначают парентерально: под кожу и внутримышечно по 50‒100 МЕ, интраназально ‒ по 50 МЕ, при острых болях в костях, гиперкальциемическом кризе ‒ внутривенно.

Ф.в.: раствор для инъекций в амп. по 1 мл (50 и 100 МЕ/мл), аэрозоль для интраназального введения 14 доз (50, 100 и 200 МЕ/доза).

Кальцитриол (Calcitriol, син. Osteotriol)

Является активной формой витамина Д_3. Образуется из холекальциферола при его гидроксилировании: вначале в печени с участием микросомальных ферментов синтезируется 25 (ОН) Д₃, из которого затем в почках, под влиянием зависимой от паратгормона 1α-гидроксилазы, образуется 1,25 (ОН)₂ Д₃ или кальцитриол:

В настоящее время кальцитриол рассматривается в качестве одного из гормонов, участвующих в регуляции баланса кальция и фосфатов в организме.

Действует подобно другим стероидным гормонам. Проникает в клетки‒мишени, где связывается со специфическими цитозольными рецепторами. Образующийся комплекс переносится в ядро, где модулирует транскрипцию генов и изменяет таким образом синтез белков:

· В эпителии кишечника стимулирует синтез белков, обеспечивающих транспорт ионов кальция из просвета кишечника в кровь. Это действие для кальцитриола, по-видимому является основным

· В почках усиливает реабсорбцию ионов кальция и фосфатов.

В совокупности это сопровождается повышением содержания кальция и фосфатов в крови, что способствует минерализации костей.

Дефицит кальцитриола (что может быть связано с недостаточностью витамина Д или с нарушением его гидроксилирования) сопровождается нарушением всасывания кальция в ЖКТ и понижением его содержания в крови. Последнее вызывает усиление секреции паратгормона, стимулирующего декальцификацию костной ткани. Нарушается минерализация костей, что сопровождается понижением их устойчивости к механическим нагрузкам и деформации. У детей это приводит к развитию рахита, у взрослых ‒ остеомалации. В отличие от остеопороза, органический матрикс (остеоид) при этом сохраняется.

Используется при рахите, остеопорозе, остеодистрофии и гипопаратиреозе.

Назначают внутрь, взрослым, начиная с дозы 0,25 мкг, повышая при необходимости на 0,25 мкг через 2‒4 недели до 1 мкг, детям ‒ по 0,01‒0,1 мкг/кг.

Кальцитриол хорошо всасывается при приеме внутрь. В крови находится в связанном со специфическими белками плазмы состоянии. Проникает в молоко, проходит через плаценту, накапливается в жировой ткани. Метаболизируется в печени. Не смотря на относительно короткий период полувыведения (3‒6 часов), действие после однократного введения может продолжаться до 3‒5 суток.

Н.Э.: гиперкальциемия и обусловленные этим тошнота, рвота, запор, боли в животе, анорексия, вялость, головные боли, сонливость, апатия; кальциурия, кальцификация мягких тканей.

Ф.в.: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг.

Негормональные средства

Бисфосфонаты (бисфосфоновые кислоты)

Рассматриваются в качестве аналогов пирофосфорной кислоты, у которой Р‒О‒Р связь замещена не подверженной гидролизу связью Р‒С‒Р.

Использование бисфосфонатов в медицинской практике основано на их способности тормозить резорбцию костной ткани. Полагают, что при введении в организм, они накапливаются в костной ткани и затем поглощаются остеокластами и каким-то образом нарушают их специфические функции. В конечном итоге это приводит к замедлению резорбции костей.

В опытах in vitro добавление бисфосфонатов к раствору или суспензии кальция фосфата оказывает стабилизирующее действие ‒ замедляет как образование, так и растворение кристаллов гидроксиаппатита.

Вышеуказанные свойства позволяют использовать бисфосфонаты для лечения заболеваний, сопровождающихся патологической резорбцией костной ткани.

К недостаткам бисфосфонатов при этом относят выраженное раздражающее действие, а также способность тормозить минерализацию костной ткани, выраженные неодинаково у разных представителей.

Этидронат натрия(Etidronate sodium, син. Didronel)

Этан-1-гидроксид-1,1-бисфосфонат натриевая соль.

Один из первых бисфосфонатов (I поколение), внедренный в медицинскую практику.

Является одним из наиболее активных лекарственных средств из этой группы. Однако, в отличие от более новых бисфосфонатов (II и III генерации), ингибирует минерализацию костной ткани, что, при длительном применении, может приводить к остемалации.

Используется для лечения остеопороза, болезни Педжета (деформирующий остеит), гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями с костными метастазами, а также при оксалатных камнях в мочевыводящих путях.

Применение:

· Лечение злокачественной гиперкальциемии, обусловленной опухолевым процессом в костной ткани (путем длительной 2‒часовой в/в инфузии из расчета 7,5 мг/кг с повторением в течение 3 последовательных дней)

· Болезнь Педжета (характеризуется избыточной продукцией кости неполноценного качества с характерными разрастаниями и чередованием очагов остеопороза и остеосклероза) ‒ внутрь 5‒7,5 мг/кг ежедневно за 1,5 часа до или после еды

· Остеопороз в менопаузном периоде (внутрь 5‒7,5 мг/кг циклами по 2 недели каждые 3 месяца на протяжении 3 лет)

Н.Э.: диспепсические расстройства и болезненность в месте инъекций из-за раздражающего действия, нарушения функции почек, аллергические реакции, при длительном применении – остеомалация, при передозировке – гипокальциемия и гипофосфатемия.

Ф.в.: 5% р‒р для в/в инфузии во флак, табл. по 0,2 и 0,4.

Памидронат натрия (Pamidronate sodium, син. Aredia)

Бисфосфонат II поколения.

Более активен по сравнению с этидронатом, но, в отличие от него, обладает более выраженным раздражающим действием, что не позволяет вводить его энтерально.

Используется преимущественно при остеопорозе у больных со злокачествеными опухолями с метастазами в костях, а также при стероидном остеопорозе и болезни Педжета.

Назначают только путем медленной внутривенной инфузии. Дозу устанавливают индивидуально с учетом концентрации кальция в крови. Максимальная разовая доза составляет 90 мг.

Ф.в.: порошок для инъекций во флак. по 0,015, 0,03, 0,06 и 0,09.

Алендронат натрия (Alendronat sodium, син. Fosamax)

Также относится к бисфосфонатам II поколения.

В отличие от памидроната проявляет высокую активность при приеме внутрь, что позволяет использовать его для длительной терапии остеопороза. По эффективности при этом сравним с лекарственными средствами кальцитонина, но является более дешевым и эффективным при приеме внутрь.

Назначают внутрь, не разжевывая, утром натощак, запивая только водой (другие жидкости могут связывать лекарство).

Рекомендуемые дозы составляют 10 мг в сутки.

После приема, во избежании разражения пищевода не рекомендуется ложится в течение по меньшей мере 30 минут.

В случае развития изжоги, дисфагии лечение необходимо прекратить.

Ф.в.: табл. по 0,01.

В клинической практике используются также Ibandronate, Risedronate, Tiludronate, относящиеся к III поколению бисфосфонатов.

Натрия фторид (Sodium fluoride, син. Ossin)

Относительно хорошо растворимое соединение фтора. Почти полностью всасывается из ротовой полости и при приеме внутрь. Накапливается преимущественно в тканях зуба и костной ткани и оказывает противокариесное и антиостеопорозное действие

· Фториды являются митогенами для остеобластов. Повышение активности этих клеток костной ткани приводит к усилению остеогенеза.

· Ионы фтора могут замещать гидроксильные группы в кристаллах гидроксиаппатита Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂, что вызывает образованию более плотного фтораппатита. Это делает кости более твердыми и более резистентными к деминерализации

· Адекватное поступление в организм фторидов способствует пенетрации ионов фтора в твердые ткани зуба, что приводит к образованию более прочной эмали и повышению устойчивости зубов к кариесу. Полагают, что это связано с замещением (аккупацией) ионами фтора анионных участков на поверхности кристаллов гидроксиаппатита, хотя точный механизм противокариесного действия фторидов окончательно не установлен.

Применение:

· Остеопороз (снижение плотности костной ткани с понижением механической прочности костей) – внутрь по 0,015–0,02 3‒4 раза в день ежедневно постоянно или курсами по 3 месяца с 3‒4 месячными перерывами на протяжении 1‒4 лет

· Профилактика кариеса при содержании фторидов в питьевой воде ниже 0,7 ppm в течение всего периода формирования зубов: детям от 2 до 5 лет по 1, 1 мг, старше 5 лет – 2,2 мг в день. Таблетку держать во рту до полного рассасывания. Курс лечения – не менее 250 дней в году.

Н.Э.: остеосклероз, появление экзостозов, кальцификация связок, сухожилий, флюороз (появление желтых, коричневых и матовых пятен, повышение хрупкости и стираемости зубов). При острой передозировке – саливация, тошнота, боли в животе (как результат местного действия на слизистые ЖКТ), гипокальциемия (фториды связывают ионы кальция) и обусловленные этим понижение свертывания крови, повышение возбудимости ЦНС, кардиотоксическое действие, гипотензия, угнетение дыхания.

Смерть при передозировке может наступить от паралича дыхания или остановки сердца. Меры помощи – введение глюкозы в/в, промывание желудка желательно кальций содержащими растворами для связывания фторидов, введение глюконата кальция при тетании.

Ф.в.: табл. 0,0011 и 0,0022, 0,2% р‒р для полосканий.

Остеогенон (Osteogenon)

Комбинированное лекарственное средство, содержащее оссеин-гидроксиаппатитный комплекс.

Содержащиеся в белковом компоненте комплекса (оссеин) вещества, выполняют роль факторов, стимулирующих остеобласты и угнетающих остеокласты. Их поступление в организм, как полагают, стимулирует процесс образования костной ткани и угнетает резорбцию костей, ускоряя таким образом процесс ремоделирования костей (восстановление, возникающих при воздействии неблагоприятных факторов дефектов костной ткани). (Рис. ремоделирования)

Гидроксиаппатит служит источником кальция и фосфатов, необходимых для адекватной минерализации костной ткани.

Применение:

· Лечение и профилактика системного остеопороза различной этиологии, в том числе первичного (связанного с инволюционными процессами в организме) и вторичного (возникающего при длительном применении глюкокортикостероидов, гепарина, длительной иммобилизации и т.п.) – внутрь по 2‒4 табл. 2 раза в день

· Коррекция нарушений фосфорно‒кальциевого обмена при беременности, в период грудного вскармливания (внутрь по 1‒2 табл. в сутки)

· Для ускорения консолидации костных отломков при переломах (внутрь по 1‒2 табл. в сутки).

Н.Э.: уролитиаз.

Ф.в.: табл., содержащие 291 мг оссеина и 444 мг гидроксиаппатита.