Лекарственные средства инсулина

В настоящее время для медицинских целей используют инсулин, получаемый из поджелудочных желез животных и синтезированный методами генной инженерии инсулин человека.

Инсулин человека. Получен с помощью рекомбинантных технологий: ген человеческого проинсулина внедряют в кишечную палочку или дрожжевые клетки, получают таким образом проинсулин, который затем подвергают гидролизу.

Инсулин человека более растворим, быстрее адсорбируется из мест введения и имеет более короткую продолжительность действия по сравнению с инсулинами животного происхождения.

Свиной инсулин. По своим характеристикам наиболее близок к инсулину человека. Содержит вместо треонина менее гидрофильную аминокислоту аланин, в связи с чем несколько хуже растворяется в воде, медленнее абсорбируется из мест введения и имеет более длительный латентный период действия. Более иммуногенен.

Бычий (говяжий) инсулин. Еще хуже растворяется в воде, так как содержит вместо треонина и изолейцина менее гидрофильные треонин и валин. В связи с чем, еще медленнее всасывается из мест введения и действует более продолжительно по сравнению с инсулином человека или свиным. Является наиболее иммуногенным инсулином.

Лекарственные средства инсулина, независимо от происхождения, различаются по скорости развития и продолжительности действия.

Лекарственные средства инсулина быстрого действия. Представляют собой растворы кристаллического инсулина. Обеспечивают наиболее быстрое начало действия, но продолжительность эффекта, в связи с быстрой элиминацией инсулина, короткая.

Их обычно вводят под кожу за 30-45 минут до еды и используют в основном для предотвращения постпрандиальной (вызванной приемом пищи) гипергликемии, хотя при необходимости (например, при коматозном состоянии) могут вводится внутривенно.

После внутривенной инъекции пик действия развивается через 20-30 минут и сохраняется 2-3 часа. При введении под кожу максимум действия наблюдается через 2-4 часа, а длительность эффекта составляет 5-8 часов.

Лекарственные средства инсулина пролонгированного действия. Изготовлены таким образом, чтобы после их подкожного введения они медленно растворялись, обеспечивая постепенное поступление инсулина в кровоток и более длительное, в связи с этим, поддержание терапевтических концентраций инсулина в крови. Это достигается путем получения комплексов инсулина с белком протамином или цинком.

Лекарственные средства инсулина пролонгированного действия представляют собой суспензии и вводятся только подкожно или внутримышечно. Внутривенное их введение недопустимо, в связи с чем их не применяют для лечения диабетической комы.

Различают следующие группы инсулинов продленного действия:

· Инсулины длительного действия (начало действия через 4-8часов, максимум спустя 8-18 часов, продолжительность – 20-30 часов)

· Инсулины средней длительности действия (начало через 1,5-2 часа, пик спустя 3-12 часов, продолжительность действия – 8-12 часов)

· Инсулины средней длительности в комбинациях с быстрыми инсулинами (смешанные инсулины). Представляют собой готовые смеси инсулина быстрого действия и инсулина средней длительности. Такое сочетание инсулинов позволяет преодолеть недостатки каждого из них: (1) значительные колебания уровня инсулина в крови при самостоятельном использовании быстрых инсулинов и (2) необходимость дополнительного введения быстродействующих инсулинов для ослабления постпрандиальной гипергликемии при применении препаратов средней продолжительности действия. Это, в конечном итоге, уменьшает число инъекций необходимых для адекватной коррекции гликемии в течение суток. Просто же смешивать препараты растворимых инсулинов с пролонгированными в одном шприце без специальных на то указаний фирм-производителей не допускается, так растворимый инсулин может выпадать в осадок и его действие не проявится.

Лекарственные средства инсулинов содержат не только нативный инсулин, но и другие белковые компоненты, в частности частично деградированный и денатурированный инсулин, а в инсулинах, получаемых из поджелудочных желез животных, могут быть примеси проинсулина, глюкагоноподобных веществ, панкреатического полипептида, вазоактивных интестинальных пептидов и других белковых веществ. Наличие белковых загрязнений стимулирует выработку антител и развитие аллергических реакций, а также во многом ответственно за появление вторичной инсулинорезистентности. В совокупности это требует специальной дополнительной очистки получаемых инсулинов.

В зависимости от степени очистки инсулины делят на стандартные (содержание белковых примесей 1%), монопиковые ‒ очищенные с выделением «пика» инсулина, содержащие белковых примесей от 0,1% до 1%, и высокоочищенные монокомпонентные, содержащие не более 0,1% белковых примесей.

Активность инсулина

Для терапевтических целей дозы и концентрацию инсулина выражают в единицах действия – ЕД или МЕ.

1 ЕД инсулина эквивалентна такому его количеству, которое необходимо для снижения глюкозы в крови у голодных кроликов до 2,5 ммоль/л.

В настоящее время активность определяется также физико-химическим методом (путем электрофореза или хроматографии на бумаге) ‒ за 1 ЕД принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина.

Концентрация инсулина в готовых лекарственных средствах инсулина в настоящее время может составлять 40 ЕД или 100 ЕД в 1 мл.

Показания к применению лекарственных средств инсулина

Лекарственные средства инсулина используются главным образом для проведения заместительной терапии у больных с дефицитом инсулина.

Основными показаниями к их назначению являются:

· сахарный диабет I типа (или инсулинзависимый)

· лечение диабетической комы

· сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) при тяжелых сопутствующих заболеваниях, беременности, подготовке и проведении оперативных вмешательств, кетоацидозе.

Дневная потребность в инсулине

Продукция инсулина у здорового человека среднего роста и массы тела колеблется от 18 до 40 ЕД в сутки или 0,2-0,5 ЕД/кг/сутки. Приблизительно половина этого количества секретируется с постоянной скоростью, обеспечивая некий необходимый базальный уровень инсулина в крови, остальной же секретируется в ответ на прием пищи. Таким образом базальная секреция составляет 0,5-1 ЕД/час, а после приема глюкозы внутрь секреция инсулина может возрасти до 6 ЕД/час.

У большинства пациентов с инсулиновой зависимостью средние дозы инсулина составляют 0,6-0,7 ЕД/кг в сутки, с колебаниями от 0,2 до 1 ЕД/кг.

Больные с избыточной массой тела обычно нуждаются в большем количестве – до 2 ЕД/кг/сутки.

При определении дозы и режима введения инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток.

Наиболее распространенный в настоящее время режим введения лекарственных средств инсулина предполагает воспроизведение его физиологического поступления в системный кровоток, т.е. (1) создания адекватного базального уровня инсулина в крови с помощью инсулинов продленного действия, чаще всего средней продолжительности, и (2) обеспечение кратковременного увеличения его содержания в крови в связи с приемом пищи, что обеспечивается дополнительным введением быстродействующих инсулинов перед едой (Рис.)

 

Нежелательные эффекты

1. Гипогликемия как следствие абсолютной передозировки или несоответствием пика действия инсулинов и максимума повышения уровня глюкозы в крови после приема пищи, а также недоучета других обстоятельств, способствующих снижению уровня глюкозы (повышение физической активности, возникшей недостаточности надпочечников и т.п.).

Основными проявлениями гипогликемии является внезапно развивающееся слабость, потливость, головокружение, сердцебиение, потеря сознания. Помощь: при первых признаках - прием быстро усвояемых углеводов (сахара) внутрь, при потере сознания – внутривенное введение 40% раствора глюкозы 20-40 мл, применение глюкагона (п/к или в/мыш. 1 мг) и других контринсулярных гормонов, например адреналина.

2. Аллергические реакции. Относительно редкое осложнение инсулинотерапии. Чаще возникает при применении инсулинов животного происхождения, хотя возможно их возникновение и при применении препаратов инсулина человека, как проявление аллергии к, содержащимся вместе с нативным инсулином, частично деградированому или денатурированному инсулину, протамину, Zn²⁺, консервантам. Наиболее часто проявляется сыпью, крапивницей, хотя возможно развитие анафилактического шока.

3. Липодистофии. Атрофия подкожной жировой клетчатки (липоатрофия) или, наоборот, ее увеличение (гиперлипотрофия) в месте инъекции при повторном введении инсулина в одно и то же место. Представляют больше косметическую, нежели медицинскую проблему. Липоатрофию удается ослабить, избегая непрерывных повторных введений в одно и то же место.

4. Инсулиновый отек. Задержка жидкости в организме, абдоминальный дискомфорт и ухудшение зрения у больных при использовании инсулина в больших дозах, что имеет место при купировании выраженной гиепергликемии. Обычно исчезает самостоятельно в течение нескольких деней.

5. Инсулиновая резистентность. У большинства больных, получающих инсулин, в крови обнаруживаются антитела к инсулину. Иногда, особенно при использовании слабоочищенных инсулинов, их содержание чрезмерно повышается, что обусловливает возникновение резистнтности к инсулину и требует применения чрезвычайно высоких его доз, иногда до 200 ЕД в сутки. Ослабить инсулинорезистентность удается при переходе на менее иммуногенные препараты или, по возможности, на синтетические гипогликемизирующие средства.

Сравнительная характеристика лекарственных средств инсулина

Инсулины короткого действия

Хумулин регуляр (Humulin regular)

Лекарственное средство человеческого инсулина короткого действия, полученного методом ДНК-рекомбинантной технологии, производства Lilly France SA, Франция.

Начало эффекта после введения под кожу – 30 минут, пик – 1‒3 часа, продолжительность действия – до 8 часов.

Хорошо растворим в воде и может, при необходимости, вводится внутривенно.

Применение

· Сахарный диабет (инсулинзависимый и инсулиннезависимый при неэффективности диеты и пероральных гипогликемизирующих средств) – п/к, дозирование индивидуальное, чаще 0,5‒1 ЕД/кг в сутки в 3‒4 введения за полчаса перед едой.

· Диабетическая кома (в/в инфузия со скоростью 10 ЕД/час под контролем уровня гликемии)

Н.Э.: гипогликемия, липодистофия в месте инъекций, нарушение зрения и отеки, инсулинорезистентность, аллергические реакции.

Ф.в.: р‒р для инъекций во флак. по 10 мл, с активностью инсулина 40 ЕД и 100 ЕД в 1 мл, а также в картриджах по 3 мл (100 ЕД/мл) для использования с инсулиновыми шприц‒ручками.

Инсуман Рапид (Insuman Rapid)

Также является генно‒инженерным инсулином, идентичным инсулину человека, производства Aventis Pharma Deuschland GmbH, Германия.

Выпускается в виде раствора для инъекций, содержащего 100 ЕД инсулина в 1 мл, во флаконах по 5 мл и картриджах по 3 мл для инсулиновых шприц‒ручек.