Эфедрина гидрохлорид (Ephedrine hydrocloride)

Алкалоид, содержащийся в растениях семейства эфедровых.

Является непрямым адреномиметиком. Усиливает высвобождение из нервных окончаний медиатора норэпинефрина, что приводит к возбуждению a и b адренорецепторов.

Вызывает эффекты, сходные с таковыми эпинефрина: повышает частоту и силу сердечных сокращений, суживает сосуды и повышает АД, понижает тонус бронхов, замедляет моторику ЖКТ, понижает тонус детрузора, но повышает тонус сфинктера мочевого пузыря и гладкомышечных элементов предстательной железы, расширяет зрачки.

В отличие от эпинефрина, более устойчив к воздействию инактивирующих ферментов (МАО и КОМТ), в связи с чем действует более продолжительно и эффективен при приеме внутрь. Является более липофильным веществом, лучше проникает через ГЭБ и оказывает более выраженное стимулирующее влияние на ЦНС.

Применение:

· для снятия бронхоспазма (п/к, в/мыш., внутрь)

· как деконгестант (при простудных и аллергических заболеваниях, сопровождающихся отечностью слизистых оболочек верхних дыхательных путей, заложенностью носа, кашлем) – местно интраназально, ингаляционно, внутрь

· как сосудосуживающее в расчете на резорбтивное действие (в/в) – редко.

Н.Э.: обусловлены чрезмерной стимуляцией a и b адренорецепторов (тахикардия, аритмия, гипертензия, запор, задержка мочи, возбуждение, бессонница), при частом повторном применении – тахифилаксия.

Ф.в.: табл.0,002, 0,003,0,01 и 0,025, 5% р-р в амп. по 1 мл, 2% или 3% р-ры во флак. для интраназального введения.

 

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

 

Это вещества, которые затрудняют передачу импульсов в адренергических синапсах. Они или блокируют a и b адренорецепторы, или нарушают выделение медиатора в синаптическую щель.

Классификация

1. Средства, блокирующие a-адренорецепторы:

· неселективные (a₁a₂) адреноблокаторы – фентоламин

· селективные a₁ адреноблокаторы – празозин, тамсулазин

· селективные a₂ адреноблокаторы – йохимбин

2. Средства, блокирующие b- адренорецепторы

· неселективные (b₁b₂) адреноблокаторы – пропранолол, окспренолол, пиндолол

· селективные b₁ адреноблокаторы – метопролол, бетаксолол, эсмолол

3. Средства, блокирующие a и b адренорецепторы – лабеталол, проксодолол

4. Симпатолитические средства – гуанетидин, резерпин.

Особенности фармакологических свойств основных представителей.

Фентоламин (Phentolamine, син. Regitine)

Производное имидазолина.

Фентоламин блокирует a₁a₂ адренорецепторы и препятствует таким образом взаимодействию с ними катехоламинов: нейромедиатора норэпинефрина и циркулирующих в крови эпинефрина, норэпинефрина, продуцируемых хромаффинной тканью надпочечников, а также лекарственных веществ, являющихся агонистами a -адренорецепторов.

Эффекты

Блокируя a₁ адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране в адренергических синапсах, он ослабляет симпатические влияния на клетки исполнительных органов и вызывает понижение тонуса гладкой мускулатуры, что может приводить к:

· сужению зрачка

· расширению сосудов, особенно кожи и мезентериальных, и, в связи с этим, понижению ОПС и АД

· усилению моторики ЖКТ, что, в совокупности с расслаблением сфинктеров, способствует ускорению продвижения содержимого по кишечнику и может привести к диарее

· понижению тонуса дна мочевого пузыря и простатической части (у мужчин) уретры, что способствует облегчению мочевыведения, но может привести к ретроградной эякуляции

· понижению тонуса миометрия

Блокада a₂ адренорецепторов, располагающихся пресинаптически в адренергических синапсах (возбуждение которых, как указывалось выше, приводит к ограничению выделения нейромедиатора в синаптическую щель), вызывает усиление высвобождения нейромедиатора норэпинефрина из адренергических нейронов, что может привести к усилению его влияний на оставшиеся незаблокированными b адренорецепторы (Рис):

С блокадой a₂ пресинаптических адренорецепторов связывают повышение частоты сердечных сокращений, вызываемое фентоламином.

Усиление работы сердца приводит к увеличению минутного объема крови, что ограничивает гипотензивное действие фентоламина так, что оно отчетливо проявляется только в ортостазе и может приводить к ортостатическому коллапсу.

Фентоламин блокирует также a₂-адренорецепторы, локализованные внесинаптически, в основном в сосудах и ограничивает таким образом действие циркулирующих в крови катехоламинов, продуцируемых хромаффинной тканью прежде всего надпочечников. Это может препятствовать их сосудосуживающему действию, что особенно заметно при феохромоцитоме – гормонопродуцирующей опухоли мозгового вещества надпочечников.

Применение

В настоящее время фентоламин применяют главным образом для профилактики гипертензивных кризов во время подготовки и проведения операции при феохромоцитоме.

Н.Э.: тахикардия, головокружение, набухание слизистой и заложенность носа, тошнота, рвота, диарея, ортостатический коллапс.

Ф.в.: табл. 0,25 (в виде гидрохлорида) и, за рубежом, 0,5% р‒р в амп. (в виде метансульфоната)

Празозин (Prazosin, син. Minipress, Adversuten)

Синтетическое вещество, содержащее в своей структуре пиперазинилхиназолиновый гетероцикл.

Блокирует только постсинаптические a₁-адренорецепторы.

Препятствует связыванию с ними нейромедиатора норэпинефрина и ослабляет таким образом симпатические влияния, которые реализуются через a₁ а.р.

Основной эффект – это расширение сосудов. Расширяются артерии и вены, уменьшается общее периферическое сопротивление (ОПС) и венозный возврат к сердцу, понижается минутный объем сердца (МОК) и снижается АД. В отличие от фентоламина, празозин не влияет на пресинаптические a₂ адренорецепторы, не нарушает выделения медиатора норэпинефрина в синаптическую щель и не вызывает при применении в терапевтических дозах заметной тахикардии (Рис. См выше).

Из других эффектов возможен миоз, усиление моторики ЖКТ, ослабление тонуса миометрия, дна мочевого пузыря.

Применение.

· для лечения артериальной гипертензии, а также застойной сердечной недостаточности.

Назначают внутрь.

Н.Э.: постуральная (ортостатическая) гипотензия, коллапс, головная боль, слабость, сонливость, диарея.

Ф.в.:табл. и капс. 0,001, 0,002 и 0,005.

Тамсулозин (Tamsulosin, син. Omnic)

Производное метоксибензенсульфонамида.

По действию сходен с празозином. Блокирует a₁ адренорецепторы. На a₂ адренорецепторы влияния не оказывает. В отличие от празозина избирательно действует преимущественно на a_1А подтип адренорецепторов, располагающихся в гладкой мускулатуре дна мочевого пузыря, простатической части уретры и мышечных элементах предстательной железы. Блокада этих рецепторов сопровождается понижением тонуса гладкой мускулатуры, соответствующей локализации, что способствует улучшению оттока мочи.

В меньшей степени, по сравнению с празозином, влияет на тонус сосудов и не вызывает в терапевтических дозах понижения АД.

Применение

· при нарушениях оттока мочи при доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Назначают внутрь.

Н.Э.: головокружение, головная боль, сердцебиение, ортостатическая гипотония, ретроградная эякуляция.

Ф.в.: капс.0,0004.

Йохимбин (Yochimbine)

По химической природе алкалоид.

Оказывает избирательное блокирующее действие на a₂ адренорецепторы.

Блокада a₂ пресинаптических рецепторов сопровождается усилением высвобождения нейромедиатора норэпинефрина (и дофамина) из адренергических нейронов, что может привести к усилению адренергических передачи.

Действует в ЦНС и на периферии.

Вызывает повышение частоты и силы сердечных сокращений, повышение АД, усиливает психомоторную активность.

В настоящее время его пытаются применять для лечения сексуальной дисфункции у мужчин. Возможно он может быть полезен для предупреждения ортостатической гипотензии у лиц с врожденной склонностью к ее возникновению, а также для лечения сахарного диабета (активация a₂ а.р. тормозит продукцию инсулина b клетками поджелудочной железы).

Назначают внутрь.

Н.Э.: беспокойство, возбуждение, бессонница, головная боль, тремор, тахикардия, тошнота.

Ф.в.: табл. 0,005.

Пропранолол (Propranolol, син. Anaprilin)

b₁b₂-адреноблокатор. Блокирует b₁ и b₂ адренорецепторы и препятствует связыванию с ними нейромедиатора норэпинефрина и катехоламинов, циркулирующих в крови, а также лекарств – агонистов этих рецепторов и блокирует их действие.

Эффекты

Сердце. Блокада b₁ адренорецепторов вызывает торможение работы сердца. Понижается автоматизм, проводимость, увеличивается эффективный рефрактерный период, понижается сила и частота сердечных сокращений, уменьшается систолический выброс и минутный объем крови. Снижение минутного объма крови может явиться причиной понижения АД.

Сосуды. Через b₂ адренорецепторы на сосуды передаются сосудорасширяющие симпатические влияния. Их блокада вызывает сужение сосудов, повышение общего сопротивления току крови (ОПС). Однако при длительном применении пропранолола блокируются b₁ а.р. клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек. В итоге снижается образование ангиотензина II и ослабляется его сосудосуживающее действие. Сосуды расширяются и общее периферическое сопротивление току крови снижается.

Бронхи. Повышается тонус гладкой мускулатуры бронхов и бронхи суживаются. Может возникнуть бронхоспазм.

ЖКТ, мочевой пузырь, матк а. Блокада b₂ рецепторов может приводить к повышению тонуса этих полых гладкомышечных органов.

Обмен веществ. Пропранолол блокирует действие эпинефрина на b а.р. клеток печени и жировой ткани. Угнетается гликогенолиз и липолиз.

Применение.

· для лечения артериальной гипертензии (понижает частоту и силу сердечных сокращений и снижает МОК, понижает секрецию ренина и уменьшает ОПС)

· для лечения стенокардии (уменьшает работу сердца и таким образом потребность миокарда в кислороде)

· при нарушениях ритма сердечных сокращений – тахиаритмиях и экстрасистолии (понижает автоматизм, замедляет проводимость и увеличивает эффективный рефрактерный период)

· для подавления эссенциального тремора (блокирует пресинаптические b₂ а.р. и понижает высвобождение медиатора ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах)

· для лечения глаукомы (снижает секрецию водянистой влаги)

· при гипертиреоидизме (ограничивает влияние катехоламинов на сердце и тем самым уменьшает проявления тахикардии)

Назначают внутрь, при необходимости вводят внутривенно. В глазной практике используют в виде глазных капель.

Н.Э.: бронхоспазм, периферический вазоспазм, сердечная недостаточность и блокады проводящей системы сердца, у больных сахарным диабетом может спровоцировать гипогликемию (препятствует гликогенолизу), синдром отмены.

Ф.в.: табл. 0,01, 0,04, 0,1% р‒р в амп. по 1 и 5 мл, глазные капли 1% (Tonam).

Окспренолол (Oxprenolol, син. Trasicor)

По действию близок к пропранололу. Является b₁b₂адреноблокатором и, подобно пропранололу, оказывает антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие, но, в отличие от него, оказывает менее выраженное влияние на силу и частоту сердечных сокращений в покое, а также, как считают, реже вызывает бронхоспазм. Обьясняют это тем, что окспренолол является парциальным агонистом b рецепторов. Такие b-блокаторы относят к «обладающим внутренней симпатомиметической активностью».

Назначают внутрь.

Ф.в.: табл. 0,02 или 0,08.

Пиндолол (Pindolol, син. Visken)

Является неизбирательным b-адреноблокатором, обладающим внутренней симпатомиметической активностью, близким по действию с окспренололом. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие.

Используется как антиаритмическое средство, при предсердных (наджелудочковых) экстрасистолах

Назначают внутрь.

Ф.в.: табл. 0,005.

Метопролол (Metoprolol, син. Lopressol)

Является избирательным (кардиоселективным) b₁-адреноблокатором. Блокирует преимущественно b₁ а.р. сердца. Понижает автоматизм, частоту и силу сердечных сокращений, замедляет проводимость, увеличивает эффективный рефрактерный период.

Применяется при артериальной гипертензии, стенокардии, аритмиях (суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий, желудочковой экстрасистолии), при гипертиреозе, для профилактики повторных инфарктов миокарда.

Реже вызывает бронхоспазм и мало влияет на толерантность к глюкозе (не действует на b₂а.р.).

Назначают внутрь.

Ф.в.: табл. 0,025, 0,05 и 0,1, табл. с замедленным высвобождением 0,05, 0,1 и 0,2, 0,1% р‒р в амп. по 1 мл.

Бетаксолол (Betaxolol, син. Kerlon)

Кардиоселективный b₁-блокатор. Отличается от метопролола большей продолжительностью действия.

Назначают по тем же показаниям, что и метопролол (артериальная гипертензия, стенокардия, тахиаритмии, при гипертиреозе, для профилактики повторных инфарктов миокарда), 1 раз в сутки внутрь.

Используется также местно для лечения глаукомы. Вызывает понижение образования внутриглазной жидкости (b-блокаторы более удобны для лечения открытоугольной глаукомы, так их действие более длительное, чем М-холиномиметиков или эпинефрина. При остром приступе закрытоугольной глаукомы b-блокаторы не применяют, так как их действие развивается медленно).

Ф.в.: табл. 0,01, 0,02, глазные капли 0,5% р‒р во флак. по 5 мл.

Эсмолол (Esmolol, син. Brevibloc)

Кардиоселективный b₁-адреноблокатор. В организме быстро гидролизуется, в связи с чем действует кратковременно – минуты. Удобен для быстрой и кратковременной нормализации частоты сокращений желудочков у пациентов, у которых фибрилляция или трепетание предсердий возникли во время или тотчас после хирургических операций, а также при других подобного рода экстренных ситуациях.

Вводят внутривенно.

Н.Э.: спутанность сознания, гиперемия лица, брадикардия, состояние тревоги.

Ф.в.: 1% р‒р во флак. по 10 мл и 25% р‒р концентрат в амп. по 10 мл.

Лабеталол (Labetalol, син. Trandate)

Представляет собой рацемическую смесь 4 стереоизомеров: 2 из которых не активны, а один (SR) - a-адреноблокатор с преимущественным влиянием на a₁ а.р., а второй (RR) - b-блокатор.

Фармакологические эффекты обусловлены одновременной блокадой a и b адренорецепторов. Блокада a рецепторов, как известно, вызывает расширение сосудов, уменьшение ОПС и понижение АД. В ответ на снижение АД активируются барорецепторы, что вызывает рефлекторное повышение частоты сердечных сокращений и тахикардию. Гипотензия, которую вызывает лабетолол, сопровождается меньшей тахикардией, чем при введении других веществ, блокирующих a-адренорецепторы (например, фентоламина или празозина), так как лабетолол одновременно блокирует b₁ рецепторы сердца.

Ф.в.: табл.0,1 и 0,2, 1% р‒р в амп. по 5 мл.

Проксодолол (Proxodolol)

Адреноблокатор, так же как и лабетолол, сочетающий в себе блокирующее влияние на b и a адренорецепторы.

Обладает антигипертензивными, антиангинальными и противоаритмическими свойствами. Понижает внутриглазное давление.

Назначают внутрь. При глаукоме – местно.

Ф.в.: табл. 0,01 и 0,04, глазные капли 1%‒1,5 мл.

Гуанетидин (Guanetidine, син. Ismelin, Octadin)

Отличается по механизму действия от предыдущих антиадренергических средств тем, что не действует непосредственно на рецепторы.

Гуанетидин проникает в нейроны, используя те же транспортные системы, что и медиатор норэпинефрин, тем самым нарушая его обратный нейрональный захват и угнетая таким образом восстановление запасов норэпинефрина в окончаниях адренергических нервных волокон. Внутри нейронов гуанетидин проникает в нейросекреторные везикулы и вытесняет из них норэпинефрин, постепенно замещая его и действует как ложный нейромедиатор, т.е. высвобождается в синаптическую щель вместо норэпинефрина под влиянием нерных импульсов.

В совокупности это приводит к блокаде синаптической передачи в адренергических синапсах и ослаблению адренергических влияний.

Эффекты

Сосуды. Блокада симпатических влияний на сосуды (десимпатизация) приводит к их расширению, понижению ОПС и АД.

Сердце. Десимпатизация сопровождается понижением работы сердца, что также способствует падению АД

Гипотензивное действие развивается постепенно (по мере истощения запасов норэпинефрина в окончаниях симпатических нервных волокнах) и сохраняется длительно после отмены (по мере восстановления адекватного содержания медиатора).

Другие эффекты

Гуанетидин вызывает повышение секреции и усиление моторики ЖКТ (симпатические влияния являются тормозными в отношении этих функций и их ослабление приводит к усилению влияний парасимпатической иннервации), повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов.

Применение.

· для лечения артериальной гипертензии (назначают внутрь)

· при глаукоме (местно в виде глазных капель)

Н.Э.: ортостатическая гипотензия, сердечная недостаточность, спазм бронхов, диарея, обострение язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки.

Противопоказан для понижения АД у больных феохромоцитомой, в связи с тем, что вытеснение из депо значительных количеств норэпинефрина и эпинефрина может привести к резкому повышению АД.

Ф.в.: табл. 0,025.

Резерпин (Reserpine)

Алкалоид. Нарушает структуру и функции мембран нейросекреторных везикул, что приводит к утрате ими способности аккумулировать Норэпинефрин и дофамин. Катехоламины выходят в аксоплазму, где могут быть разрушены под влиянием фермента моноаминоксидазы (МАО) и в ответ на нервный импульс в синаптическую щель будет выделяться мало медиатора, что приводит к ослаблению симпатических влияний.

Вызывает те же эффекты, что и гуанетидин.

Отличается тем, что проникает в ГЭБ и может ослабить адренергические влияния в ЦНС и вызвать депрессию.

Применяется по тем же показаниям, что и гуанетидин.

Н.Э.: угнетение ЦНС, заложенность носа, обострение симптомов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение частоты рака молочной железы у женщин в постменопаузный период.

Ф.в.: табл.0,0001, 0,00025.