Тубокурарина хлорид (Tubocurarine chloride)

Алкалоид, полученный из стрельного яда кураре североамериканских индейцев.

Содержится в растениях рода Strychnos, произрастающих на территории Америки. Циклический бензилизохинолин.

Относится к миорелаксантам с антидеполяризующим типом действия. Проникает в нервно-мышечные синапсы, взаимодействует с Н_м-холинорецепторами, блокирует их и препятствует деполяризующему действию на мембраны скелетных мышц медиатора ацетилхолина, что вызывает нарушение нервно-мышечной передачи и расслабление скелетной мускулатуры.

Содержит в своей структуре четвертичный атом азота, в связи с чем неэффективен при приеме внутрь и вводится только парентерально, обычно внутривенно, для релаксации мышц в анестезиологии и хирургической практике.

Действие развивается в течение 1‒1,5 мин, достигая максимума через 3‒4 мин. При этом мышцы расслабляются в определенной последовательности: вначале мышцы пальцев рук, затем глаз → ног→шеи→спины→межреберные мышцы и диафрагма.

После однократного введения в дозе 0,015‒0,025, действие сохраняется около 20‒25 мин.

Недостатки:

1. Блокирует, хотя и слабо, Н_н-х.р. вегетативных ганглиев и хромаффинной ткани надпочечников, в связи с чем понижает АД и вызывает рефлекторную тахикардию;

2. Вызывает высвобождение из тучных клеток гистамина, в связи с чем возможен бронхоспазм, гипотензия, чрезмерная бронхиальная секреция и саливация.

Ф.в.: 1% р‒р в амп. по 1 мл.

Панкуроний бромид (Pancuronium bromide, син. Pavulon)

Синтетическое стероидное соединение, содержащее 2 четвертичных атома азота.

Прототип стероидных миорелаксантов.

Действует аналогично тубокурарину, но эффект после однократного введения сохраняется несколько дольше – 35‒45 мин. В отличие от тубокурарина не вызывает высвобождения гистамина, однако в большей степени, по сравнению с ним, влияет на М-х.р., в связи с чем при его применении характерно возникновение тахикардии.

Ф.в.: 0,2% р‒р в амп. по 2 мл.

Векуроний бромид (Vecuronium bromide, син. Norcuron)

По структуре, как и панкуроний, является стероидным соединением, но содержит только один четвертичный атом азота. Также, как и панкуроний, является недеполяризующим миорелаксантом, но действует менее продолжительно (20‒35 мин.) и не вызывает блокады М-х.р. На высвобождение гистамина не влияет.

Ф.в.: лиофилизированный порошок для инъекций во флак. по 0,004.

Сукцинилхолин (Succinylcholine, син. Dythylin, Listhenon, Suxamethonium)

Синтетическое вещество. По химической структуре может рассматриваться как удвоенная молекула ацетилхолина.

Основной представитель деполяризующих миорелаксантов.

Оказывает возбуждающее влияние на Н_м холинорецепторы нервно-мышечных синапсов. Это приводит к деполяризации мембран, что проявляется сокращением мышц (фасцикуляциям). Однако, ввиду медленного, в отличие от медиатора ацетилхолина, гидролиза, деполяризация стойкая, что и приводит к миорелаксации.

Эффект кратковременный. После однократного внутривенного введения в дозе 1,5‒2 мг/кг, сохраняется 6‒8 мин., что делает сукцинилхолин удобным при проведении кратковременных оперативных вмешательств, интубации трахеи, и т.п.

Неостигмин и другие антихолинэстеразные средства не являются антагонистами сукцинилхолина, наоборот, подавляя активность холинэстеразы, они удлиняют и усиливают его миорелаксирующее действие.

Н.Э.: апноэ, мышечные боли.

Ф.в.: 2% р-р в амп. по 5 и 10 мл.

 

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

 

Это лекарственные средства, оказывающие влияние на проведение импульсов в адренергических синапсах.

Так же как и холинергические средства, адренергические средства разделены на:

· адренопозитивные (стимулируют проведение импульсов, усиливают адренергические влияния, воспроизводят эффекты медиатора норадреналина)

· адренонегативные (затрудняют проведение импульсов, ослабляют адренергические влияния, блокируют действие медиатора норадреналина).

И те, и другие, в свою очередь, разделяют на группы в соответствие с типом рецепторов, с которыми эти вещества взаимодействуют, а также выделяют группы веществ непрямого действия.

Различают следующие типы адренорецепторов:

α₁ – располагаются на мембранах гладкомышечных клеток радиальной мышцы радужки, сосудов кожи и внутренних органов, сфинктеров ЖКТ, в миометрии. Активация α₁-а.р. вызывает сокращение гладких мышц. Возбуждение α₁-а.р. в стенке желудка, кишечника вызывает понижение тонуса этих гладкомышечных органов.

α₂ – располагаются пресинаптически на окончаниях адренергических волокон. Их возбуждение вызывает торможение выделения медиатора в синаптическую щель.

Часть α₂ рецепторов располагаются на постсинаптической мембране и по-видимому внесинаптически, в основном в сосудах, где они опосредуют действие циркулирующих в крови катехоламинов.

β₁ – эти адренорецепторы находятся в сердце. Их активация вызывает повышение автоматизма, проводимости и сократимости. Кроме того β₁- а.р. ответственны за увеличение секреции ренина клетками ЮГА почек при повышении тонуса симпатической нервной системы.

β₂ – локализуются в гладкой мускулатуре дыхательных путей, ЖКТ, матки и сосудов, прежде всего скелетных мышц. Активация β₂ рецепторов вызывает понижение тонуса гладких мышц.

Кроме того β₂-а.р. находятся в печени. При их возбуждении усиливается гликогенолиз и повышается содержание в крови глюкозы.

β₃ – расположены на жировых клетках. Их активация вызывает усиление липолиза и повышение содержания в крови жирных кислот.

 

АДРЕНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА /

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Адреномиметики – это вещества, возбуждающие адренорецепторы.

Классификация:

· α₁α₂β₁β₂ β₃ адреномиметики – эпинефрина гидрохлорид (адреналина гидрохлорид)

· α₁α₂β₁ – адреномиметики – норэпинефрина гидротартрат (норадреналина гидротартрат)

· α₁ – адреномиметики – фенилэфрин (мезатон), метоксамин, мидодрин

· α₂ – адреномиметики – нафазолин (нафтизин), ксилометазолин, клонидин

· β₁β₂ – адреномиметики – изопреналин (изадрин)

· β₁ – адреномиметики – добутамин

· β₂ – адреномиметики – орципреналина сульфат, фенотерол, сальбутамол, тербуталин, формотерол, сальметерол

· адреномиметики косвенного действия (симпатомиметики) ‒ эфедрина гидрохлорид

 

Эпинефрина гидрохлорид (Epinephrine hydrochloride, син. Adrenaline hydrochloride)

Эндогенный катехоламин, продуцируемый в основном клетками мозгового слоя надпочечников.

Оказывает прямое стимулирующее влияние на все подтипы a и b адренорецепторов и воспроизводит тем самым эффекты, характерные для возбуждения симпатического отдела вегетативной нервной системы:

Глаз – расширение зрачка, снижение внутриглазного давления (из-за уменьшения продукции и увеличения оттока внутриглазной жидкости)

Бронхи – понижение тонуса мускулатуры и расширение просвета

ЖКТ – понижение тонуса, но повышение тонуса сфинктеров, замедление продвижения содержимого по ЖКТ

Мочевой пузырь – понижение тонуса тела, но повышение тонуса мускулатуры дна и сфинктеров, затруднение оттока мочи

Сердце – возбуждение b₁ а.р. приводит к повышению частоты и силы сердечных сокращений, повышению автоматизма и проводимости, работы сердца и потребности миокарда в кислороде. Могут возникнуть аритмии.

Сосуды – возбуждение a₁ а.р. приводит к сужению сосудов, b₂ а.р. – к их расширению. Общее сопротивление току крови (ОПС) может понижаться, а может повышаться в зависимости от того, возбуждение каких рецепторов преобладает. В малых дозах возбуждаются преимущественно b рецепторы – расширяются сосуды мышц, сердца, мозга – снижается ОПС и понижается диастолическое давление (ДД).

При повышении концентрации эпинефрина возбуждаются и a-адренорецепторы – суживаются сосуды кожи, подкожной клетчатки, мезентериальные (сосуды брыжейки) – повышается ОПС, ДД и АД.

Действие эпинефрина непродолжительное из-за быстрого разрушения в тканях. При приеме внутрь он неэффективен из-за инактивации в слизистой кишечника и в печени.

 

Эпинефрин используется главным образом в расчете на резорбтивное действие:

· при анафилактическом шоке (рассчитывают на повышение АД и прекращение бронхоспазма). Вводят п/к, в/мыш., при необходимости – в/в

· для купирования бронхоспазма при астматическом статусе (п/к, в/мыш., при необходимости повторного введения – каждые 15 мин.)

· для купирования гипогликемической комы (эпинефрин повышает уровень глюкозы, усиливая гликогенолиз)

· при остановке сердца (в/в или эндотрахеально).

Реже эпинефрин применяется в расчете на местное действие:

· в глазной практике (при закапывании в глаз эпинефрин вызывает расширение зрачка, а также снижает продукцию и увеличивает отток внутриглазной жидкости, что выгодно отличает его от атропиноподобных средств, затрудняющих отток внутриглазной жидкости и вызывающих паралич аккомодации)

· эпинефрин может добавляться к растворам местных анестетиков для пролонгирования и усиления их действия (эпинефрин суживает сосуды, что ограничивает вымывание анестетика из мест введения).

Н.Э.: тахикардия, аритмия, повышение потребности миокарда в кислороде, что при использовании в больших дозах и при повторном введении может приводить к повреждению миокарда, паралитический илеус, острая задержка мочи, мышечный тремор, симптомы возбуждения ЦНС.

Применение эпинефрина противопоказано на фоне галотанового наркоза (галотан сенсибилизирует миокард к действию катехоламинов, и их использование может привести к фибрилляции желудочков).

Ф.в.: 0,1% р‒р в амп. по 1 мл и флак. по 10 мл.

Норэпинефрина гидротартрат (Norepinephrine hydrotartrate, син. Noradrenalini hydrotartras)

Эндогенный катехоламин. Выполняет функции нейромедиатора в симпатических постганглионарных нейронах и в ЦНС.

При введении в организм стимулирует a_1, a₂ и b₁ а.р., не оказывая, в отличие от эпинефрина, заметного влияния на b₂ а.р..

Вызывает сужение сосудов и повышает АД, что может приводить к активации барорецепторов, рефлекторному усилению вагусных влияний на сердце и замедлению ритма сердечных сокращений.

Подобно эпинефрину действует непродолжительно из-за быстрой инактивации в тканях и неэффективен при приеме внутрь. Из-за резкого сужения сосудов и возможности, в связи с этим, развития ишемии и некроза в месте инъекции, норэпинефрин нельзя вводить подкожно.

Применение:

· в качестве сосудосуживающего средства при шоке и неотложной терапии гипотензивных состояний (назначают внутривенно капельно).

Н.Э.: в основном обусловлены чрезмерным повышением АД.

Ф.в.: 0,2% р‒р в амп. по 1 мл.

Фенилэфрин (Phenylephrine, син. Mesatonum)

a‒адреномиметик. Связывается и возбуждает преимущественно a₁-адренорецепторы.

Резорбтивное действие при этом сопровождается сужением сосудов, увеличением сопротивления току крови и повышением АД. Это может, также как и при приеме норэпинефрина, приводить к активации барорецепторов, рефлекторному усилению вагусных влияний на сердце и замедлению ритма сердечных сокращений.

При местном применении в глазной практике вызывает расширение зрачка, при нанесении на слизистые – уменьшает гиперемию и отек.

По активности уступает норэпинефрину и эпинефрину, но действие сохраняется дольше (фенилэфрин лишен одной гидроксильной группы в ароматическом цикле, что делает его менее доступным для разрушения КОМТ).

Применение:

· гипотония (в расчете на сосудосуживающее действие)

· пароксизм наджелудочковой тахикардии (в расчете на рефлекторное усиление вагусных влияний на сердце)

· как мидриатик для диагностических процедур (в отличие от атропина и сходных с ним веществ не вызывает циклоплегии и не повышает внутриглазное давление)

· как деконгестант (сужение сосудов сопровождается уменьшением набухания и отека слизистых).

Н.Э.: при применении в расчете на системное действие – в основном обусловлены чрезмерным повышением АД, при применении в качестве деконгестанта длительно и в больших дозах – атрофия слизистой и синдром отмены (пародоксальное усиление отека).

Ф.в.: 1% р‒р в амп. по 1 мл.

Метоксамин (Metoxamine, син. Vasoxyl)

Селективный агонист a₁-адренорецепторов. Оказывает действие, сходное с таковым фенилэфрина. Вызывает длительное повышение АД, вследствие вазоконстрикции, а также вызывает, опосредованную усилением вагусных влияний, брадикардию.

Применение:

· главным образом как сосудосуживающее средство, в расчете на резорбтивное действие.

Назначают в/мыш., или в/в медленно.

Н.Э.: обусловлены в основном чрезмерным повышением АД.

Ф.в.: р-р в амп. 20 мг/мл.

Мидодрин (Midodrine, син. Gutrone)

N-ацетамидное производное метоксамина и оказывает действие, сходное с ним. a₁-адреномиметик. Отличается длительным действием и эффективностью при приеме внутрь.

Предложен для профилактики ортостатической гипотензии у лиц, склонным к частым постуральным реакциям.

Ф.в.: табл. 0,0025 и 0,005.

Нафазолин (Naphazoline, син. Naphthyzine, Privine)

Производное имидазолина.

Связывается и возбуждает преимущественно a₂ адренорецепторы и используется как деконгестант местно при ринитах. При нанесении на слизистую оболочку носа вызывает сужение сосудов, что уменьшает ее набухание, транссудацию и отек воспаленной ткани и способствует ослаблению проявлений ринита.

Назначают по 1‒2 капли несколько раз в день.

В расчете на системное действие не используется.

Н.Э.: при длительном применении – атрофия слизистой оболочки (как результат ишемии, обусловленной длительным сужением сосудов) и синдром отмены, проявляющийся парадоксальным усилением проявлений ринита.

Ф.в.: 0,05% или 0,1% р‒р во флак. по 10 мл.

Ксилометазолин (Xylomethazoline, син. Halazoline)

Близок по структуре и действию к нафазолину. a₂-адреномиметик.

Используется в расчете на местное действие в основном при ринитах, а также может быть полезен при ларингитах, синуситах и других состояниях, сопровождающихся отеком слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

Назначают по 1‒2 капли в нос или путем орошения слизистых оболочек с помощью распылителя.

Н.Э.: сходные с таковыми нафазолина.

Ф.в.: 0,05% или 0,1% р‒р во флак. по 10 мл.

Клонидин (Clonidine, син. Clophelin)

Производное имидазолина. Так же, как и нафазолин и ксилометазолин, является a₂-адреномиметиком и при нанесении на слизистые оболочки вызывает сужение сосудов, возбуждая, как полагают, a₂ внесинаптические рецепторы. Однако в тех дозах, в которых он применяется в расчете на резорбтивное действие (1-2 мкг/кг), клонидин вызывает возбуждение a₂ пресинаптических рецепторов, что приводит к торможению высвобождения медиатора норадреналина из нервных окончаний и ослаблению адренергической передачи. Такое действие клонидина в ЦНС вызывает ослабление потока симпатических импульсов на периферию, что сопровождается расширением сосудов, замедлением сердечного ритма, уменьшением продукции ренина и приводит к понижению АД.

Клонидин угнетает функции ЦНС и вызывает седативный эффект.

Применение:

· в основном как антигипертензивное средство.

Назначают внутрь, на кожу, при необходимости - в/в.

Н.Э.: сонливость, сухость во рту, запор, ортостатическая гипотензия, задержка в организме натрия и воды, синдром отмены, при передозировке возможно развитие комы, при местном применении – раздражающее действие.

Ф.в.: табл. 0,000075 и 0,00015, 0,1% р‒р в амп. по 1мл, трансдермальные терапевтические пленки (Catapres – TTS), содержащие 0,0025, 0,005 или 0,0075 клонидина и высвобождающие соответственно 100, 200 и 300 мкг вещества в сутки.

Изопреналина гидрохлорид (Isoprenaline hydrocloride, син. Isadrine)

b₁b₂ – адреномиметик. Синтетический катехоламин. Связывается и возбуждает b₁ и b₂ адренорецепторы.

Возбуждение b₁ а.р. приводит к повышению частоты и силы сердечных сокращений, увеличению сердечного выброса и облегчению атриовентрикулярной проводимости.

Активация b₂ а.р. вызывает расслабление гладкой мускулатуры, что приводит к понижанию тонуса бронхов, расширению сосудов и ослаблению сократительной функции матки.

В отличие от эндогенных катехоламинов (эпинефрина, норэпинефрина, дофамина) более устойчив в тканях и действует продолжительнее.

Применение:

· ингаляционно для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы

· внутривенно (или под язык) при брадиаритмиях, полной атриовентрикулярной блокаде (при неэффективности атропина).

Н.Э.: тахикардия, нарушение сердечного ритма, тремор, гипотония, повышение потребности миокарда в кислороде, что при повторных введениях в больших дозах может приводить к повреждению миокарда и развитию некроза.

Ф.в.: 0,5% или 1% р‒р для ингаляций во флак. по 25 и 100 мл, табл. для приема под язык по 0,005.

Добутамин (Dobutamine, син. Dobutrex)

Синтетический катехоламин. Производное изопротеренола. Стимулирует

преимущественно b₁-адренорецепторы.

Используется внутривенно. При в/в введении в терапевтических дозах повышает преимущественно сократительную функцию сердца и увеличивает сердечный выброс без заметного влияния на ЧСС.

В отличие от эпинефрина, норэпинефрина, дофамина, не вызывает повышения общего периферического сопротивления току крови (ОПС), что делает его более удобным для лечения острой сердечной недостаточности и кардиогенного шока.

Н.Э.: аритмии, повышение риска внезапной коронарной смерти.

Ф.в.: 0,5% р‒р в амп. по 50 мл, 1,25% р‒р в амп. по 20 мл, лиофилизированный порошок для инъекций во флак. по 0,25.

Орципреналина сульфат (Orciprenalini sulfas, син. Astmopent, Metaproterenol)

По химической структуре и фармакологическим свойствам близок к изопреналину. Является стимулятором b₁b₂ адренорецепторов, но, по сравнению с изопреналинолм, действует более избирательно на b₂ адренорецепторы и в меньшей степени вызывает тахикардию и понижение АД.

Применение.

· для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы (в виде ингаляций)

· для ослабления атриовентрикулярной блокады (в/в)

· для профилактики приступов Адамса – Стокса (кратковременной остановки сердца, обусловленной, например, слабостью синусового узла) – внутрь.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 400 доз (750 мкг/доза), 0,05% р‒р в амп. по 1 мл, табл.0,02.

Сальбутамол (Salbutamol, син. Ventolin, Albuterol)

Избирательно действующий b₂ адреномиметик.

В терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на другие подтипы адренорецепторов.

Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и предупреждает или купирует бронхоспазм. Подавляет сокращение миометрия и предупреждает преждевременные роды. Вызывает расширение сосудов.

В отличие от изопреналина в меньшей степени подвергается разрушению в тканях и действует более продолжительно.

Применение

· ингаляционно в качестве бронхолитического средства при бронхиальной астме (эффект сохраняется 3‒4 часа)

· внутрь, внутривенно в качестве токолитического при угрозе выкидыша и преждевременных или бурно протекающих родах

Н.Э.: при передозировке возможны тахикардия (влияние на b₁-а.р.), снижение АД (из-за возбуждения b₂-а.р. и расширения в связи с этим сосудов), тремор, симптомы возбуждения ЦНС.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 120, 200 или 400 доз (25 или 100 мкг/доза), табл. 0,002 и 0,004, 0,1% р-р в амп. по 5 мл.

Фенотерол (Fenoterol, син. Berotec)

По структуре и действию близок к орципреналину, но является более избирательным стимулятором b₂ адренорецепторов и оказывает в связи с этим более избирательное, сильное и относительно длительное бронхолитическое действие с меньшим числом побочных эффектов. Считают также, что фенотерол усиливает активность мерцательного эпителия и ускоряет мукоцилиарный транспорт.

Применение

· для купирования и профилактики приступов бронхиальной астмы. Назначается в виде ингаляций. Эффект сохраняется 2-3 часа.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 100 или 200 доз (100 и 200 мкг/доза), а также в сочетании с м-холиноблокатором ипратропиумом (аэрозоль Berodual) и кромолином (Ditec).

Тербуталин (Terbutalin, син. Brica nyl)

Один из немногих b₂ селективных агонистов доступный для подкожного введения. Показанием для такого пути введения является тяжелая бронхиальная астма, когда ингаляционная терапия не доступна или неэффективна, как альтернатива эпинефрину.

Применение

· как бронхолитическое средство (эффект после ингаляции сохраняется 3-6 часов)

· как токолитическое (в/в, п/к, внутрь)

Н.Э.: сходные с таковыми сальбутамола.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 400 доз (250 мкг/доза), 0,05% р-р в амп по 1 мл, табл. 0,0025.

Формотерол (Formoterol)

Относится к новому поколению b₂ селективных агонистов.

Отличается длительностью своего действия (до 12 часов), что, как полагают, связано с более высокой липофильностью вещества. Это позволяет ему растворяться и накапливаться в липидных мембранах гладкомышечных клеток. Таким образом создается своеобразное депо лекарственного средства, медленно высвобождающее вещество, что обеспечивает его длительное воздействие на близлежащие b₂ адренорецепторы.

Используется как бронхолитическое средство, для профилактики приступов.

Назначают в виде ингаляций по 12‒ 24 мкг 2 раза в день

Н.Э.: такие же, как и при применении других b₂-адреномиметиков (см. сальбутамол).

Ф.в.: порошок для ингаляций в капс. по 12 мкг, порошковый ингалятор 60 доз (4,5 и 9 мкг/доза).

Сальметерол (Salmeterol, син. Serevent)

По основным характеристикам сходен с формотеролом и так же как и он используется для профилактики приступов бронхоспазма. Для купирования приступов удушья не предназначен, в связи с медленным развитием эффекта.

Применяют ингаляционно по 1‒2 спрей-дозе 2 раза в день.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 60 и 120 доз (25 мкг/ доза), порошок для ингаляций в ротадисках 4 дозы (50 мкг/доза).