Классификация эстрогенных средств

1.Лекарственные средства природных эстрогенов и их полусинтетических производных (эстрадиол, эфиры эстрадиола: эстрадиола валерат, эстрадиола ципионат, эстрон, эстриол, конъюгированные эстрогены)

2.Лекарственные средства синтетических эстрогенов

· Стероидной структуры (этинилэстрадиол, местранол)

· Нестероидной структуры (диэтилстилбэстрол)

Эстрадиол (Estradiol)

Лекарственное средство природных эстрогенов и воспроизводит все их эффекты.

Будучи липофильным веществом, хорошо абсорбируется из мест введения. Проникает в органы и ткани-мишени и оказывает выраженное эстрогенное действие. По активности превосходит остальные природные эстрогены.

Применяют в основном для заместительной терапии при дефиците эстрогенов. Используется также для паллиативного лечения некоторых гормонозависимых опухолей

Ф.в.: таблетки для приема внутрь, адгезивные пластыри, вагинальные таблетки и гель.

Таблетки 2 и 4 мг. Применяются для ослабления климактерических расстройств, а также при первичной недостаточности яичников. Назначают по 2-4 мг в день в течение 3 недель. Такие циклы повторяют с недельными интервалами. Для паллиативного лечения рака простаты назначают по 10 мг 3 раза в день.

Адгезивные пластыри 2, 4, 8 мг. Показания те же. Накладывают на чистую поверхность кожи нижней части живота или спины по 1 пластырю 2 раза в неделю в течение 3 недель. Такие циклы повторяют с недельными интервалами. Если терапия продолжается длительно, последние 10 дней трехнедельного цикла к лечению добавляют прогестин – для предупреждения избыточной пролиферации эндометрия.

Вагинальные таблетки 0,025 мг и гель 60 мг. Вводят во влагалище ежедневно в течение 2 недель, затем 2 раза в неделю. Рассчитывают на местное действие. Применяют при атрофическом вагините.

Эстрадиола валерат (Estradiol valerate)

Эстрадиола ципионат (Estradiola cypionate)

Полусинтетические эфиры эстрадиола. Отличаются тем, что медленно абсорбируются из мест введения, особенно при их внутримышечном назначении в виде масляных растворов и более устойчивы в тканях, в связи с чем их действие сохраняется дольше.

Применяются для заместительной терапии при различных состояниях, связанных с дефицитом эстрогенов.

Ф.в.:

Эстрадиола валерат: 1%, 2% и 4% р‒р в масле в амп. по 1 мл (10, 20 и 40 мг соответственно). Назначают в/мыш. по 2‒20 мг 1 раз в 2 недели. Д раже 0,002 (Proginova)

Эстрадиола ципионат: 0,5% р‒р в масле в амп. по 1 мл (5 мг). Назначают в/ мыш. по 2‒5 мг 1 раз в 3‒4 недели

Эстрон (Estrone)

Природный эстроген. По активности уступает эстрадиолу. В настоящее время утратил свое значение как самостоятельное лекарственное средство.

Эстриол (Estriol)

Природный эстроген. Применяется главным образом при вагинальных нарушениях, связанных с дефицитом эстрогенов. Его стимулирующий эффект на пролиферацию эндометрия выражен слабее по сравнению с таковым эстрадиола.

Показания к применению:

o атрофический вагинит в постменопаузном периоде (интравагинально по 0,5 мг на ночь ежедневно в течение 2‒3 недель, затем 2 раза в неделю)

Хотя эстриол применяется интравагинально, он может попадать в заметных количествах в системный кровоток, в связи с чем противопоказания, предостережения и побочные эффекты у него аналогичны таковым других эстрогенов.

Ф.в.: 0,01% крем (0,1 мг/г) в тубах по 80 г, 0,1% ‒ 15 г и вагинальные суппозитории (пессарии) 0,0005 (Orto-gynest).

Этинилэстрадиол (Ethinyl estradiol)

Синтетическое производное эстрадиола. Отличается от последнего наличием этинилового радикала, что, как полагают, обеспечивает его большую устойчивость к метаболизму в печени при первичном прохождении и приводит к повышению биодоступности при пероральном применении и активности. Является одним из наиболее активных эстрогенных лекарственных средств.

Используется для заместительной терапии при дефиците эстрогенов, для паллиативного лечения некоторых опухолей, а также является компонентом многих оральных контрацептивных препаратов.

Назначают внутрь по 20‒40 мкг 1 раз в день в течение 21 дня, повторяя такие циклы через 7 дней – в расчете на восполнение дефицита эстрогенов. В расчете на супрессивную терапию – по 0,15‒2 мг в день

Ф.в.: табл. 0,00002 (20 мкг) (Progynon), 0,00001 и 0,00005 (10 и 50 мкг соответственно)

Местранол (Mestranol)

Метиловый эфир этинилэстрадиола. В организме подвергается быстрому деметилированию в печени с образованием этинилэстрадиола, который и является активной формой местранола.

Входит в состав пероральных контрацептивов.

Конъюгированные эстрогены

Представляют собой смесь конъюгированных эстрогенов (прежде всего сульфатов эстрона, эквилина, эквиленина и других природных эстрогенов), получаемых из мочи жеребых кобыл, жеребцов или беременных женщин.

Сульфаты в кишечнике гидролизуются, полярная сульфатная группа отщепляется, что позволяет эстрогенам всасываться.

Используются для заместительной терапии, для паллиативного лечения некоторых форм рака.

Назначают внутрь в расчете на системное действие а также местно (интравагинально)

Готовые лекарственные формы:

· Пресомен (Presomen) – драже 1,25 мг

· Премарин (Premarin) – табл. 0,625 и 1,25 мг, крем 0,625 мг/г

· Гормоплекс (Hormoplex) – 1,25 мг.

Диэтилстилбэстрол (Diethystibestrol, син. D.E.S)

Производное стильбена. Один из первых нестероидных синтетических эстрогенов.

Структурно сходен с эстрадиолом, если рассматривать его структуру в транс-позиции и сходен с ним по действию, но отличается большей биодоступностью при приеме внутрь и большей продолжительностью своего действия. С применением диэтилстильбэстрола связывают появление аденокарциномы влагалища у девочек подростков и молодых женщин, родившихся от матерей, которые принимали этот препарат во время беременности.

В настоящее время диэтилстиллбэстрол используется только при лечении рака предстательной железы. Назначают внутримышечно по 60 мг ежедневно в течение 2 месяцев, затем переходят на поддерживающие дозы.

Ф.в.: 3% р‒р в масле в амп. по 1 мл (30 мг/1 мл)

 

ГЕСТАГЕННЫЕ СРЕДСТВА

Это лекарственные средства с активностью женских половых гормонов гестагенов или прогестинов.

Основным гестагенным гормоном у людей является прогестерон.

В организме женщин прогестерон синтезируется преимущественно желтым телом в яичниках во вторую половину месячного цикла, а при беременности, начиная со II-III месяца – в плаценте.

Стимулирующее влияние на секрецию прогестерона оказывает лютеинизирующий гормон.

Механизм действия. Прогестерон, будучи липофильным веществом, хорошо проникает в клетки, гле связывается со специфическими цитозольными рецепторами. Образующий комплекс приобретает способность диффундировать в ядро, взаимодействовать с геномом и вызывать экспрессию генов. Рецепторы к прогестерону особенно широко представлены в женских репродуктивных органах, молочных железах, в ЦНС, гипофизе и гипоталамусе.

Эффекты

Репродуктивный тракт

· Прогестерон тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию эндометрия и стимулирует наступление секреторной фазы

· Изменяет состав шеечной слизи, он делает ее менее проницаемой для сперматозоидов

· В случае имплантации оплодотворенной яйцеклетки прогестерон регулирует дальнейшее развитие беременности. Он угнетает отторжение слизистой, понижает тонус миометрия и угнетает ритмические сокращения матки и придатков, что способствует сохранению беременности

· Если имплантация не состоялась, желтое тело претерпевает обратное развитие, содержание прогестерона падает – это, полагают, вызывает менструацию.

Молочные железы

· Во время беременности и, в меньшей степени во II половину менструального цикла, прогестерон усиливает пролиферацию клеток молочных желез.

ЦНС

· Прогестерон оказывает угнетающее действие на ЦНС и может вызвать сон.

· Изменяет установочную точку центра терморегуляции, что приводит к повышению температуры тела (на 0,6 градуса) во второй половине месячного цикла

· Повышает чувствительность дыхательного центра к СО₂ и понижает его напряжение в крови

Метаболические эффекты.

· Влияние на углеводный обмен

o Прогестерон повышает базальный и стимулированный углеводами, уровень инсулина в крови, что способствует накоплению гликогена в печени

· Влияние на обмен липидов

o Стимулирует липопротеинлипазу, что способствует отложению жира

o В противоположность эстрогенам понижает содержание антиатерогенных липопротеидов в крови

· Водно-солевой обмен

o Связывается с рецепторами к альдостерону, ослабляет его действие на резорбцию Na и воды в почках

· Белковый обмен

o существенного влияния не оказывает.

Показания к назначению гестагенов

· аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения. Рассчитывают на заместительную терапию. Назначают циклами по 5-10 дней во II половину предполагаемого месячного цикла

· эндометриоз (заболевание, связанное с эктопической локализацией ткани эндометрия), карцинома эндометрия. Рассчитывают на глубокое угнетение циклических изменений в яичниках и подавление пролиферации в эндометрии. Используют постоянное длительное введение прогестинов в больших дозах

· эстрогенная недостаточность, постменопаузный синдром – как компонент циклической терапии, совместно с эстрогенами для предупреждения избыточной пролиферации эндометрия

· в качестве контрацептивных средств.

Нежелательные эффекты гестагенов:

· могут вызывать повышение АД

· понижают содержание антиатерогенных липопротеидов высокой плотности

· увеличение массы тела, акне, гирсутизм.

Классификация

· Лекарственные средства природных гестагенов (прогестерон)

· Синтетические гестагенные средства

o производные прогестерона/прегнаны: (гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат)

o производные 19-нортестостерона/эстраны: (норэтистерон, левоноргестрел)

o производные 19-нортестостерона/гонаны: (дезогестрел)

Прогестерон (Progesterone)

Природный гестаген. Для медицинских целей получают синтетическим путем.

Мало пригоден для использования в качестве лекарственного средства, так как имеет небольшую продолжительность действия и не эффективен при приеме внутрь из-за интенсивного печеночного метаболизма при первичном прохождении.

Назначается внутримышечно при дисфункциональных маточных кровотечениях по 5‒10 мг в день на протяжении 5-10 дней. Введение начинают с таким расчетом, чтобы отменить за 2 дня до предполагаемой менструации. Таким образом пытаются имитировать физиологический механизм регуляции менструального цикла (падение уровня прогестерона, вызванное обратным развитием желтого тела, вызывает менструацию).

Инъекции прогестерона болезненные.

Ф.в.: 0,5%, 1% и 2% р‒ры в масле в амп. по 1 мл.

Гидроксипрогестерона капроат (Hydroxyprogesterone caproate, син. Oxyprogesteroni caproas, Depolut)

Производное 17a-гидроксипрогестерона (сам 17a-гидроксипрогестерон не активен, но его эфиры, в частности с капроновой кислотой, проявляют гестагенную активность).

Будучи эфиром, он более стоек в организме по сравнению с прогестероном, действует медленнее и длительнее. После однократного внутримышечного введения масляного раствора его действие продолжается от 7 до 14 дней. При приеме внутрь, так же как и прогестерон, неэффективен из-за интенсивного метаболизма в печени.

Применение

· В расчете на заместительную терапию

o при дисфункциональных маточных кровотечениях

o первичной и вторичной аменорее

Назначают в/мыш. по 375 мг 1 раз за 10‒14 дней до ожидаемой менструации.

· В расчете на супрессивную терапию

o для паллиативного лечения карциномы эндометрия

Вводят глубоко в мышцу по 1000 мг ежедневно

Ф.в.: 12,5% и 25% р‒р в масле в амп. по 1 мл.

Медроксипрогестерона ацетат (Medroxyprogesterone acetate, син. Cyclotol, Provera, Depo-Provera)

По структуре сходен с гидроксипрогестероном. Однако еще более устойчив к метаболизму в печени при первичном прохождении в связи с чем эффективен при приеме внутрь.

Применяется

· в качестве контрацептивного средства (в/мыш. 150 мг 1 раз в 3 месяца)

· для лечения эндометриоза (внутрь по 10 мг 3 раза в день в течение 6 и более месяцев или в/мыш. по 50 мг 1 раз в неделю или 100 мг 1 раз в 2 недели)

· паллиативное лечение рака эндометрия (внутрь по 200‒400 мг в день или в/мыш. по 400‒1000 мг еженедельно, с переходом в дальнейшем на поддерживающие дозы 400 мг 1 раз в месяц)

· может быть использован как компонент циклической комбинированной терапии в сочетании с эстрогенами для предупреждения избыточной пролиферации или восстановления нормального менструального цикла (внутрь по 5‒10 мг в день на протяжении 5-10 дней. Лечение начинают с таким расчетом, чтобы за 2 дня допредполагаемой менструации препарат отменить)

Ф.в.: табл. по 100, 200 и 500 мг (Cyclotol, Provera), 5% и 15% р‒р в масле в амп. по 1 мл (50 и 150 мг/мл) (Depo-Provera).

Норэтистерон (Nortisterone, син. Norcolut)

Представитель синтетических прогестинов, производных 19‒нортестостерона.

Обладает выраженной гестагенной активностью, а также слабыми эстрогенными свойствами, слабой андрогенной и анаболической активностью и выраженным антиовуляторным действием.

Устойчив к метаболизму в печени при первичном прохождении и эффективен при приеме внутрь.

Применение

· имитируя физиологические колебания содержания гестагенов в крови в расчете на заместительную терапию при дисфункциональных маточных кровотечениях (внутрь по 5‒10 мг в день в течение 6‒12 дней во II половину менструального цикла)

· поддерживая уровень гормона постоянно высоким

o для паллиативного лечения рака молочной железы (внутрь по 60 мг в день)

o для контрацепции (входит в состав пероральных контрацептивных средств)

Н.Э.: гипертензия, задержка жикости в организме, увеличение массы тела, анорексия, слабость, депрессия, холестатическая желтуха, аллергические реакции.

Ф.в.: табл. по 5 мг

Левоноргестрел (Levonorgestrel)

Представитель более новых синтетических прогестинов, производных 19-нортестостерона.

Оказывает действие на организм, сходное с таковым норэтистерона, но более активен.

Применяется главным образом для контрацепции самостоятельно, а также входит в состав гормональных контрацептивов.

Дезогестрел (Desogestrel)

Еще более новое производное 19‒нортестостерона.

Практически лишен андрогенной активности и предпочтителен в связи с этим для у женщин с гиперандрогенемией.

Применяется в качестве компонента комбинированных оральных контрацептивных средств.