Диуретические (мочегонные) средства

Это лекарственные средства, которые при введении в организм увеличивают мочеобразование и уменьшают вследствие этого содержание жидкости в организме.

Механизм мочеобразования включает три основных процесса: клубочковую фильтрацию, канальцевую реабсорбцию и секрецию.

В результате клубочковой фильтрации в почках за сутки у взрослых образуется до 180 л ультрафильтрата, близкого по составу к плазме крови, исключая белки. По мере продвижения по канальцам почти 99% этой первичной мочи реабсорбируется обратно в кровь так что, без учета вклада секреции, которым можно пренебречь, поскольку он не превышает 0,1%, в итоге образуется около 1,8 л мочи.

Вещества, которые используются в настоящее время в качестве мочегонных, изменяют главным образом процесс реабсорбции. Это наиболее эффективный путь увеличения диуреза. Так, если увеличить фильтрацию на 10%, то есть 180 л + (180 х 0,01) образуется 198 л первичной мочи, 99% которой реабсорбируется. В итоге диурез составит 1,98 л, то есть увеличится всего на 180 мл. Если же подавить реабсорбцию на 10%,, то реабсорбирутся 89% из 180 мл ультрафильтрата и диурез составит 19,8 л.

Классификация мочегонных средств

Различают следующие группы диуретиков

· Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид)

· Петлевые диуретики (фуросемид, торсемид, кислота этакриновая)

· Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (гидрохлортиазид, циклометиазид, оксодолин, хлорталидон, индапамид)

· Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен)

· Осмотические диуретики (маннитол)

Диуретические средства, увеличивающие объем отделяемой мочи за счет первичного воздействия на реабсорбцию солей и лишь вследствие этого вторично нарушающие реабсорбцию воды иногда называют салуретиками.

Характеристика фармакологических свойств основных представителей

Ацетазоламид (Acetasolamide, Diacarb)

Ингибитор карбоангидразы. Действует в области проксимальных канальцев.

Карбоангидраза – это фермент, катализирующий гидратацию СО₂ (карбоангидраза II типа) и регидратацию Н₂СО₃ (карбоангидраза IV типа).

В проксимальных канальцах реабсорбция ионов натрия осуществляется в обмен на протоны. Источником протонов служит Н₂СО₃, образующаяся в клетках эпителия канальцев с участием внутриклеточной карбоангидразы.

Протоны в просвете почечного канальца взаимодействуют с гидрокарбонатом. Образующаяся Н₂СО₃ подвергается регидратации (процесс катализируется карбоангидразой IV типа на люминальной мембране) и образующийся СО₂ диффундирует внутрь клеток, где подвергается гидратации с образованием Н₂СО₃ и цикл повторяется снова. Н⁺ обменивается на Na⁺, гидрокарбонат диффундирует в кровь.

Ацетазоламид, ингибируя карбоангидразу и предотвращая, таким образом появление протонов в клетках почечного эпителия, нарушает реабсорбцию ионов Na⁺.

Ионы Na⁺, оставаясь в первичной моче, повышают осмотическоеи давление в просвете канальца, что задерживает реабсорбцию соответствующего количества воды.

Повышение концентрации ионов Na⁺ в моче стимулирует усиление его обмена в дистальных отделах нефрона на ионы К⁺, так что усиливается выведение калия из организма.

Активность невысокая. Ацетазоламид действует в начальных отделах нефрона. Реабсорбция основного количества реабсорбируемого натрия происходит дистальнее.

Длительность действия до 10 часов.

Электролитный баланс:

В моче повышаются содержание воды, ионов Na⁺, Cl ^‒, HCO₃^2‒ и рН

В крови развивается ацидоз и снижается содержание ионов К⁺.

Применение. В качестве самостоятельного мочегонного средства используется редко. Иногда его применяют в сочетании с диуретиками, вызывающими алкалоз, особенно при использовании последних в повышенных дозах. Это позволяет добиться коррекции кислотно-щелочного равновесия в организме, а также несколько усилить диуретический эффект.

Назначают ацетазоламид внутрь в дозах 250 мг 1–4 раза в день

К другим показаниям к назначению ацетазоламида относятся лечение глаукомы, профилактика острой горной болезни и вспомогательная терапия эпилепсии. Применение ацетазоламида по этим показаниям основано на следующем. Карбоангидразный механизм, описанный выще, функционирует и в других органах, в том числе в цилиарном теле глаза, сосудистых сплетениях головного мозга. Блокада карбоангидразы указанной локализации приводит к угнетению образования внутриглазной жидкости, ликвора, а также вызывает понижение рН мозговой ткани, что, как полагают, лежит в основе повышения устойчивости головного мозга к факторам, провоцирующим судороги.

Н.Э.: ацидоз, нефролитиаз (в щелочной моче соли кальция легко кристаллизуются и выпадают в осадок), парестезии.

Не следует использовать ацетазолиамид при циррозе печени, так как ощелачивание мочи вызовает угнетение реабсорбции ионов NH₄⁺ и повышение вследствие этого его содержания в крови, что будет способствовать развитию печеночной энцефалопатии.

Ф.в.: таблетки 0,25

Фуросемид (Furosemid, син. Lasix)

Производное сульфомоилантраниловой кислоты.

Петлевой диуретик.

Действует в восходящем отделе петли Генле. Нарушает сочетанный транспорт ионов Na⁺, K⁺, Cl^- (Na⁺, K⁺, Cl^—котранспортер) через люминальную мембрану эпителия и подавляет таким образом реабсорбцию этих ионов, а также 2-х валентных катионов в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле.

Это приводит к повышению осмотического давления в просвете почечного канальца, что задерживает реабсорбцию соответствующих количеств воды и сопровождается увеличением диуреза.

Действие развивается быстро в течение 3–5 минут при внутривенном введении и сохраняется от 1,5‒2 часов до 3‒6 часов. Объем мочи может при этом увеличиться до 10 л в сутки.

Диуретический эффект проявляется даже при выраженном нарушении функций почек при минимальных значениях клубочковой фильтрации (5‒10 мл/мин).

Повышение содержания Na⁺ в моче стимулирует его обмен в дистальных отделах нефрона на ионы К⁺ и Н⁺, что может явиться причиной гипокалиемии и алкалоза в организме.

Электролитный баланс:

В моче увеличивается содержание Na⁺, Cl^-,H₂O, Ca²⁺, Mg²⁺, K⁺, H⁺

В организме развивается алкалоз, снижается содержание К⁺, Са²⁺, повышается уровень мочевой кислоты.

Нарушение экскреции мочевой кислоты связано, как полагают, с тем, что фуросемид, будучи слабой кислотой, экскретируется в мочу, используя те же транспортные механизмы, общие для органических кислот, что и ураты.

Применение

В расчете на мочегонное действие:

· для уменьшения отеков при сердечной и почечной недостаточности, циррозе печени

· для купирования гипертонического криза

· для лечения отека легких, мозга

· для форсированного диуреза при острых отравлениях

Фуросемид может быть использован для лечения гиперкальциемии, гипокалиемии, а также интоксикации солями йода, брома, фтора.

Назначают внутривенно, внутримышечно и внутрь. Пероральное введение фуросемида также эффективно, как и парентеральное, однако следует учитывать значительную вариабельность эффекта из-за значительной (от 11% до 90%) вариабельности биодоступности.

Дозирование индивидуальное. Рекомендуемые дозы могут составлять от 40 до 240 мг в сутки, при резистентных отеках до 800‒1000 мг.

Нежелательные эффекты: алкалоз, гипокалиемия, ототоксическое действие, гиперурикемия и провокация скрытой подагры, обезвоживание,аллергия, в том числе перекрестная с лекарственными веществами, содержащими сульфаниламидную группу.

Ф.в.: таблетки по 0,02, 1% раствор в ампулах по 2 мл.

Торсемид (Torsemide, син. Demadex)

Близок по структуре и фармакологическим свойствам к фуросемиду. Отличается:

· меньшей вариабельностью биодоступности при приеме внутрь

· более медленным развитием, но большей продолжительностью мочегонного эффекта

· более высокой активностью (в 3 раза)

Применяется как мочегонное средство при отеках, а также для купирования гипертонических кризов и планового лечения ртериальной гипертензии.

Ф.в.: таблетки по 0,0025, 0,005, 0,01, 0,02 и 0,1, раствор в ампулах 1% 1 и 2 мл.

Этакриновая кислота (Etacrynic acid, син. Uregit)

Производное дихлорфенилуксусной кислоты.

По механизму и характеру действия сходна с фуросемидом и используется по тем же показаниям, что и он. Отличается:

· по активности уступает фуросемиду и действует менее продолжительно

· оказывает раздражающее действие на ткани, в связи с чем, при приеме внутрь, часто вызывает язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и диарею, а при внутривенном введении – флебиты. Внутримышечное и подкожное введение недопустимо

· из всех петлевых диуретиков обладает наибольшей ототоксичнсотью

· не содержит сульфаниламидной группировки, в связи с чем можно использовать у пациентов с аллергией на сульфаниламиды и пероральные гипогликемические средства, производные сульфонилмочевины.

Назначают внутрь по 50‒200 мг в сутки, обычно утром после еды.

Действие развивается быстро в течение 30 минут и продолжается после однократного введения до 9 часов.

Н.Э.: переносится хуже чем фуросемид. Возможно появление головокружения, слабости, диспепсических расстройств, снижение слуха, при длительном применении ‒ гипокалиемия и алкалоз

Ф.в.: таблетки по 0,05.

Гидрохлортиазид (Hydrochlorthiazide, син. Hypotiazide)

Диуретическое средство из группы тиазидов.

Нарушает транспорт ионов Na⁺ и Cl^- через люминальную мембрану эпителия и подавляет таким образом их реабсорбцию в дистальном извитом канальце нефрона, что приводит к повышению осмотического давления канальцевой мочи и удерживает воду в просвете канальца.

Вызывает увеличение диуреза и усиливает выведение из организма ионов Na⁺, Cl^-, воды, а также, сходно с упомянутыми выше диуретиками, задерживает выведение мочевой кислоты. В отличие от петлевых диуретиков, гидрохлортиазид уменьшает выведение с мочой ионов Са²⁺.

По активности гидрохлортиазид, уступает петлевым диуретикам. Это связано с тем, что в дистальных канальцах нефрона реабсорбция ионов натрия значительно менее выражена, чем в области петли Генле (не превышает 8–9% всего реабсорбируемого натрия). Однако преимуществом тиазидов является значительно более продолжительное действие. Мочегонный эффект гидрохлортиазида после однократного введения сохраняется в течение 10–12 часов.

Электролитный баланс:

В моче увеличивается содержание ионов Na⁺, Cl^‒, H₂O, HCO₃^2‒, H⁺, K⁺, Mg²⁺

В организме уменьшается содержание воды, повышается ионов Са²⁺, мочевой кислоты, снижается Mg²⁺ и развивается алкалоз.

Другие эффекты:

· гипотензивный. Гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики эффективно снижают АД. Особенно сильно гипотензивное действие тиазидов проявляется у пожилых людей. Лечебный эффект развивается в течение 2 – 4 недель регулярного приема и связан, как полагают, не столько с уменьшением объема циркулирующей крови, сколько с нарушением поступления ионов Na⁺, хлоридов и воды в клетки эндотелия и гладких мышц сосудистой стенки, что сопровождается уменьшением набухания эндотелия и снижением чувствительности сосудов к действию сосудосуживающих факторов.

· Понижение внутриглазного давления

Применение

· В качестве мочегонного средства при отеках различной этиологии, особенно на фоне застойной сердечной недостаточности

· Лечение артериальной гипертензии

· Лечение несахарного диабета (дихлортиазид повышает чувствительность V₂ рецепторов эпителия почечных канальцев к действию антидиуретического гормона)

· Лечение нефролитиаза при наличии оксалатных или фосфатных кальциевых камней (1/3 всех случаев мочекаменной болезни).

Назначают внутрь. Рекомендуемые дозы составляют от 12,5 до 100 мг в день, обычно в 1 или 2 приема.

Н.Э.: сходные с таковыми петлевых диуретиков (гипокалиемия, гиперурикемия, алкалоз), а также нарушение толерантности к глюкозе, гиперкальциемия, повышение уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности и снижение липопротеидов высокой плотности.

Ф.в.: таблетки по 0,025 и 0,1.

Циклопентиазид (Cyclopenthiazide, син. Cyclomethiazid)

Является тиазидным диуретиком.

По сравнению с гидрохлортиазидом приблизительно в 50 раз более активен, если судить по величине используемых доз, но менее эффективен и уступает ему по выраженности мочегонного эффекта на 15-20%. Действие после однократного приема сохраняется в течение 12-18 часов.

Применяется по тем же показаниям, что и гидрохлортиазид. Обычные дозы составляют 0,25‒ 1 мг в сутки.

Ф.в.: таблетки по 0,0005

Хлорталидон (Chlortalidone, син. Oxodoline)

Является тиазидоподобным диуретикам. Несмотря на некоторое различие в структуре действует сходно с гидрохлортиазидом.

Отличается от последнего, несколько более высокой активностью, более выраженным влиянием на активность карбоангидразы. Однако наиболее существенное отличие – это продолжительность действия Хлорталидон является диуретиком сверхдлительного действия: мочегонный эффект после его однократного приема сохраняется от 24 до 72 часов.

Применяется главным образом для лечения артериальной гипертензии.

Назначают внутрь по 25 – 100 мг 1 раз в сутки.

Ф.в.: таблетки по 0,025, 0,05 и 0,1.

Индапамид (Indapamide, син. Arifon)

Относится к тиазидоподобным диуретикам второго поколения.

Отличается более выраженным гипотензивным действием, что связывают с наличием прямого сосудорасширяющего действия. Влияние на ионный баланс в организме выражено слабее.

Применяется для лечения артериальной гипертензии. Эффект развивается постепенно, в течение нескольких недель.

Назначают в дозе 1,25 мг в сутки, при необходимости спустя месяц дозу можно повысить до 2,5 мг.

Ф.в.: таблетки и капсулы по 0,0025 и таблетки с замедленным высвобождением по 0,00125.

Спиронолактон (Spironolactone, син. Verospirone)

Антагонист альдостерона. Синтетическое стероидное соединение.

Действует в области собирательных трубочек. В этом отделе нефрона реабсорбция ионов Na⁺ регулируется гормоном коры надпочечников альдостероном. Альдостерон проникает в эпителий почечных канальцев, связывается внутри с цитозольными рецепторами и диффундирует в ядро, где меняет работу генома таким образом, что образуются белки-переносчики для ионов Na⁺. Ионы Na⁺ реабсорбируются, а вместо их в мочу секретируются ионы К⁺.

Спиронолактон сходен по структуре с альдостероном. Он связывается с теми же рецепторами, что и альдостерон и препятствует таким образом его влиянию на геном. В итоге нарушается реабсорбция ионов Na⁺ и уменьшается секреция К⁺. Иона Na⁺, оставаясь в просвете канальца, задерживают реабсорбцию воды, что приводит к увеличению диуреза.

Активность невысокая. Действие развивается постепенно, в течение 3 – 5 дней (по мере истощения имеющихся переносчиков), но сохраняется длительное время после отмены (по мере восстановления числа упомянутых переносчиков).

Показания к применению:

· Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона), обусловленный наличием гормонпродуцирующей опухоли коры надпочечников (внутрь по 100‒400 мг в сутки)

· Отеки при сердечной недостаточности, циррозе печени, болезни почек (внутрь по 50‒200 мг в сутки) в сочетании с петлевыми и тиазидными диуретиками

· Гипертензия, гипокалиемия (50‒100 мг/сутки)

Н.Э.: гиперкалиемия, ацидоз, гинекомастия и снижение либидо из-за антагонизма с андрогенами.

Ф.в.: таблетки по 0,025 и 0,1.

Триамтерен (Triamterene, син. Pterofen)

Является производным птеридина. Относится к калийсберегающим диуретикам.

При введении в организм секретируется в мочу, поступает в собирательные трубочки и блокирует натриевые каналы. Прекращается абсорбция ионов Na⁺, они остаются в просвете канальца и нейтрализуют избыточный отрицательный заряд мембран эпителия, обращенных в просвет канальца. В итоге снижается элетрохимический градиент и не возникает условий для секреции ионов К⁺ и Н⁺ в мочу и выведение этих ионов из организма понижается.

Электролитный баланс

В моче повышается содержание ионов Na⁺, Cl^- и воды

В организме увеличивается концентрация К⁺ и Н⁺.

По активности уступает петлевым и тиазидным диуретикам, поскольку в собирательных трубочках количество реабсорбируемого натрия невелико (не превышает 2%).

Действие развивается после однократного приема в течение 2 часов и сохраняется около 8 часов.

Применяют для лечения отеков при сердечной недостаточности, циррозе печени, болезнях почек в сочетании с мочегонными, вызывающими гипокалиемию

Назначают внутрь по 50–200 мг в сутки.

Н.Э.: гиперкалиемия, угнетение фолатредуктазы из-за структурного сходства с фолиевой кислотой и развитие вследствие этого симптомов дефицита фолатов (появление макроцитарная анемия), кристаллурия.

Ф.в.: капс. 0,05

Маннитол (Mannitol, син. Mannit)

Осмотически действующий диуретик.

При внутривенном введении попадает в общий кровоток. Из сосудистого русла практически не выходит в ткани, так как практически не проходит через гистогематический барьер.

Оставаясь в крови, повышает в ней осмотическое давление, что заставляет воду из тканей диффундировать в сосуды. Это действие называют дегидратирующим.

Далее маннитол фильтруется в почечных клубочках, проникает в просвет почечных канальцев, но не реабсорбируется и задерживается в первичной моче. Повышает осмотическое давление теперь уже в моче и задерживает, вследствие этого, реабсорбцию соответствующих количеств воды и вторично задерживается реабсорбция K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, H⁺, Cl^‒, HCO₃^2‒. Увеличивается диурез.

По активности уступает петлевым диуретикам. Действие развивается быстро через 15 – 20 минут и сохраняется в течение 4 – 5 часов.

Применение

· Для поддержания клубочковой фильтрации и образования мочи при угрозе развития острой почечной недостаточности (внутривенно по 500 1000 мг в сутки)

· Лечение острого приступа глаукомы. Повышая осмотическое давление крови маннитол будет способствовать оттоку внутриглазной жидкости (внутривенно 1,0-1,5 г/кг в течение часа)

· Лечение отека мозга

Н.Э.: дегидратация, жажда, понижение артериального давления, непосредственно после введения увеличение объема циркулирующей крови и усугубление в связи с этим проявлений сердечной недостаточности.

Ф.в.: 15% р‒р для инъекций во флак. по 200 и 400 мл, порошок для инъекций во флак. по 30,0