Особенности фармакологических свойств основных представителей

Циметидин (Cimetidin, син. Hystodyl, Tagamet)

Производное имидазола.

Один из первых из внедренных в 1970-е годы в клиническую практику блокаторов гистаминовых Н₂ рецепторов.

Нарушает взаимодействие гистамина с Н₂ рецепторами и подавляет ночную секрецию кислоты, ее секрецию натощак (слабее), а также после приема пищи и лекарств.

Понижает активность микросомальных ферментов печени, в том числе и тех, которые принимают участие в метаболизме лекарств.

Связывается с рецепторами к дигидротестостерону и обладает антиандрогенными свойствами.

Увеличивает содержание пролактина в крови.

Применение

· язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

o с лечебными целями – внутрь по 200 (400) мг 4 раза в сутки во время еды и перед сном, или по 400 (800) мг 2 раза в сутки утром и перед сном, или 800 мг перед сном. Последнее столь же эффективно как и предыдущие, но в большей степени способствует приверженности больных к лечению

o с профилактическими целями – внутрь по 200 мг (в половинной от лечебной дозы) 2 раза в сутки утром и перед сном, или 400 мг на ночь

· изжога – внутрь по 200 мг с водой, при необходимости повторно черехз 24 часа

· синдром Золлингера-Эллисона – внутрь по 200 мг 4 раза в сутки во время еды и перед сном

· гастроэзофагеальный рефлюкс – внутрь по 800-1600 мг в сутки.

Максимально назначаемые дозы для взрослых – до 2,4 грамм в сутки.

Максимальное угнетение секреции развивается в течение 1‒2 часов, продолжительность эффекта после однократного приема – 4‒8 часов.

Циметидин быстро и относительно полно всасывается из ЖКТ, однако биодоступность вариабельна и составляет 30‒80%.

Метаболизируется в печени. Метаболиты и оставшееся неизмененным вещество выводятся из организма в основном с мочей. Экскретируясь в мочу, циметидин может снижать почечный клиренс слабых оснований.

Нежелательные эффекты.

Наиболее часто (у 1‒3% пациентов) встречаются диарея, головокружение, сонливость, головная боль, сыпь.

Реже, но более серьезными побочными эффектами являются:

· со стороны ЦНС – спутанность сознания, бессвязная речь, делирий, особенно у пожилых людей

· со стороны эндокринной системы – гинекомастия у мужчин и галакторея у женщин, снижение содержания сперматозоидов в эякуляте и импотенция при длительном (более 8 недель) использовании в больших дозах

· со стороны крови – гранулоцитопения, тромбоцитопения, нейтропения, вплоть до апластической анемии

· гепатотоксичность

Ф.в.: табл. 0,2, 0,4.

Ранитидин (Ranitidine, син. Zantac, Rantac)

Также, как и циметидин, является химически измененным аналогом гистамина, содержащий однако в структуре своей молекулы не имидазольное, а фурановое ядро.

Нарушает взаимодействие гистамина с Н₂ рецепторами и снижает секрецию соляной кислоты и уменьшает общий объем желудочного сока.

Сходно с циметидином, оказывает ингибирующее влияние на микросомальные ферменты печени, которое, однако, выражено слабее.

Антиандрогенными свойствами, в отличие от циметидина, не обладает.

Применение

· язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

o в стадии обострения – внутрь по 150 мг 2 раза в сутки

o для профилактики рецидивов – внутрь по 150 мг перед сном

· синдром Золлингера-Эллисона – внутрь по 150 мг 2 раза в сутки, при необходимости суточную дозу повышают иногда до 6,0.

· гастроэзофагеальный рефлюкс – внутрь по 150 мг 2 раза в сутки

Во всех случаях при необходимости лечение можно начинать с парентерального введения (в/в или в/мыш.) – по 50 мг каждые 6‒8 часов. Макс. сут. доза – 400 мг.

Угнетение секреции достигает своего максимума после однократного приема внутрь в течение 1‒3 часов и сохраняется до 13 часов.

Биодоступность ранитидина при приеме внутрь составляет 50‒88%. Связывание с белками плазмы низкое (15‒20%).

Биотрансформация в печени. Экскретируется в основном в мочу и сходно с циметидином может подавлять экскрецию слабых оснований.

Н.Э.: диспепсические расстройства, реже – нарушения функций печени, аллергические реакции, при быстром внутривенном введении – брадикардия, аритмия, гипотензия, при внезапной отмене – синдром рикошета.

Ф.в.: табл. 0,15 и 0,3, 1% р‒р для инъекций в амп. по 5 мл и 10% в амп по 2 мл.

Фамотидин (Famotidine, син. Quamatel, Ulfamid, Famonit, Famotel)

Производное нитротиазола, близкое по структуре с ранитидином и сходное с ним по действию: конкурентно ингибирует взаимодействие гистамина с Н₂ рецепторами и понижает секрецию соляной кислоты в желудке.

Несколько более активен и в одинаковой степени подавляет как ночную, так и базальную секрецию соляной кислоты.

Влияние на другие функции в организме, кроме желудочной секреции, выражено слабо.

Используется по тем же показаниям, что и предыдущие блокаторы Н₂ гистминовых рецепторов:

· Язвенная болезнь желудка – внутрь по 40 мг 1 раз в день

· Язвенная болезнь 12-перстной кишки внутрь

o с лечебными целями – по 20 мг 2 раза в день, или 40 мг на ночь

o с профилактическими целями – по 20 мг на ночь

· Синдром Золлингера-Эллисона – внутрь по 20 мг каждые 6 часов, некоторым больным разовую дозу повышают до 160 мг

· Изжога – внутрь по 10 мг, при необходимости повторно через 24 часа

· Гастроэзофагеальный рефлюкс – внутрь по 20 мг 2 раза в сутки

· Для подавления секреции у больных перед операцией – внутрь 40 мг перед сном накануне или утром перед операцией.

Действие при приеме внутрь после однократного введения достигает максимума через 1‒3 часа при приеме внутрь и через 0,5 часа после внутримышечного введения. Секреция сохраняется сниженной в течение 10‒12 часов не зависимо от пути введения.

Фамотидин быстро, но неполно всасывается из кишечника. Биодоступность не превышает 45%. Подобно предыдущим веществам метаболизируется в печени. Метаболиты и оставшееся неизмененным вещество выводятся из организма через почки.

Н.Э.: диспепсические расстройства, аллергические реакции, синдром рикошета, при внутривенном введении – брадикардия, аритмия, гипотензия.

Ф.в.: табл. 0,02 и 0,040, порошок лиоф. для инъекций в амп по 0,02.

В настоящее время используются и другие блокаторы Н_2-рецепторов, появившиеся позднее (IV и V поколений). К ним относятся низатидин (аксид, низакс) и роксатидин (алтат).

Их эффективность в подавлении секреции соляной кислоты желудка одинакова с таковой ранитидина (III поколение) или фамотидина (IV).

Ингибиторы «протонной (кислотной) помпы» (насоса) / ингибиторы Н⁺/К⁺ АТФазы

«Протонная помпа» (Н⁺/К⁺ АТФаза) – это белок-фермент, локализованный на секретирующей поверхности париетальных (обкладочных) клеток слизистой желудка. Обеспечивает завершающий этап секреции соляной кислоты в желудке – поступление протонов в полость желудка в обмен на внеклеточные ионы К⁺.

Ингибиторы «протонного насоса» угнетают Н⁺/К⁺ АТФ азу и таким образом подавляют секрецию HCl: понижается ночная секреция кислоты, ее секреция натощак (базальная), а также стимулированная приемом пищи (постпрандиальная) или лекарств.

Это позволяет использовать ингибиторы «протонной помпы» в качестве антисекреторных средств при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, а также при других заболеваниях и состояниях, требующих подавления секреции соляной кислоты желудка.

Ингибиторы Н⁺/К⁺ АТФазы вводят внутривенно или назначают внутрь. Они кислотонеустойчивы, поэтому должны быть защищены от воздействия кислого содержимого желудка, в связи с чем капсулы или таблетки при приеме не следует раламывать или разжевывать, суспензию должны принимать с антацидами.

При использовании лекарственных средств этой группы повышается концентрация гастрина крови, поэтому при их резкой отмене может возникнуть синдром «рикошета» ‒ резкое и выраженное повышение продукции HCl в желудке. В исследованиях на животных описано повышение частоты возникновения аденокарциномы желудка.

Омепразол (Omeprazole, син. Losec, Omez)

Производное бензимидазола.

Пролекарство. В просвете секреторных канальцев париетальных клеток, при pH меньше 4,0, превращается в активный метаболит – сульфенамид, который ковалентно связывается с сульфгидрильными группами Н⁺/К⁺ АТФазы и необратимо ингибирует «протонную помпу», что приводит к подавлению секреции кислоты в просвет желудка.

Омепразол практически не влияет на объем желудочного сока, секрецию пепсина и внутреннего фактора Кастла и не изменяет моторику желудка.

Оказывает антигеликобактерное действие. Угнетает Н⁺/К⁺ АТФазу Helicobacter pylori и подавляет жизнедеятельность этого важного этиологического фактора язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

Применение

· Язвенная болезнь 12-перстной кишки – внутрь 20 мг 1 раз в день, желудка – 40 мг 1 раз в день в течение 4-8 недель

· Гастроэзофагеальный рефлюкс (лечение) – внутрь 20 мг 1 раз в сутки

· Синдром Золлингера-Эллисона – внутрь 60 мг 1 раз в сутки, при необходимости повышая дозу до 120 мг 3 раза в сутки

Начало действия омепразола после однократного приема - в течение часа, для полного восстановления секреции соляной кислоты требуется более 24 часов (иногда 72‒96 часов).

Всасывание омепразола происходит в 12-перстной кишке. Биодоступность из-за пресистемного метаболизма не превышает 50%. В крови приблизительно на 95% находится в связанном состоянии с белками плазмы (альбуминами или кислым a₁-гликопротеином).

Биотрансформация в печени. Экскреция через почки (72‒80%) и через ЖКТ.

Н.Э.: приблизительно у 1-3% пациентов желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе. Менее часто: изменения со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, сонливость), кожная сыпь.

Омепразол угнетает активность микросомальных ферментов и может нарушать метаболизм лекарств, являющихся субстратами для них.

Ф.в: капс. 0,01, 0,02, табл. 0,01, 0,02 и 0,04, порошок для инъекций во флак. по 0,04.

Лансопразол (Lansoprazole, син. Lanzap, Lancid)

По структуре, механизму действию и основным фармакологическим свойствам сходен с омепразолом.

Применяется в качестве антисекреторного средства по тем же показаниям, что и омепразол.

Назначают внутрь по 30 мг в сутки утром перед едой, в тяжелых случаях суточную дозу повышают до 60 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Нежелательные эффекты такие же как и при применении омепразола.

Ф.в.: капс. 0,0 3. Капсулы следует глотать целиком не разжевывая и не растворяя в воде.