Лекарственные средства, влияющие на свертывание крови

К этой группе лекарственных средств относят средства, которые используют при нарушениях свертывания крови.

Под свертыванием крови понимают процеесс, который приводит к образованию кровяного сгустка. Кровь при этом утрачивает присущую ей текучесть.

Процесс свертывания обеспечивается свертывающей системой крови, которая включает ряд циркулирующих в крови веществ белковой природы – факторов свертывания.

При определенных условиях (например, повреждении сосудистой стенки, воздействии повреждающих агентов, агрегации тромбоцитов) факторы свертывания активируются, в определенной последовательности, что в конечном итоге приводит к образованию в плазме нерастворимого в ней белка фибрина, нити которого и образуют основу сгустка:

Процесс свертывания должен носить ограниченный характер, чтобы избежать системного свертывания крови и не вызвать нарушения кровотока. Это обеспечивается наличием в плазме ингибиторов образования фибрина и системой фибринолиза.

К важнейшим ингибиторам образования фибрина относят белок С и антитромбин III.

Белок С оказывает противосвертывающее действие, инактивируя активированные факторы свертывающей системы Va, VIIIa, XIa.

Антитромбин III инактивирует активные факторы VIIa, IХa, Xa и IIa.

Система фибринолиза обеспечивает образование протеолитического фермента плазмина (фибринолизина), расщепляющего нити фибрина и таким образом ограничивающего распространение тромбоза.

Нарушение процессов свертывания могут приводить или к избыточному свертыванию, тромбообразованию и нарушению тока крови по сосудам, или, наоборот, недостаточному гемостазу и кровотечениям.

Лекарственные средства, которые используют при нарушениях свертывания крови могут быть разделены на следующие группы:

· Вещества, влияющие на функции тромбоцитов

o Антиагреганты

o Тромбоцитарные проагреганты

· Вещества, влияющие на систему плазменных факторов свертывания

o Антикоагулянты

o Прокоагулянты

· Вещества, влияющие на систему фибринолиза

o Фибринолитические средства

o Ингибиторы фибринолиза

АНТИАГРЕГАНТЫ

Это лекарственные вещества, которые используют для уменьшения агрегации тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов – это склеивание их между собой. Этому процессу отводится ведущая роль в образовании тромбов в артериальных сосудах. Образующийся тромб, состоящий из агрегирующих тромбоцитов, препятствует кровотоку, а возникающий стаз крови инициирует активацию плазменных факторов свертывания и образование фибрина. При чрезмерной выраженности это может привести к обтурации просвета сосуда, прекращению кровотока, ишемии и некрозу тканей, например, инфаркту миокарда или мозга, гангрене конечности и т. п.

Антиагрегантное действие оказывают многие вещества. По механизму действия их можно разделить на следующие группы:

· Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А₂ (кислота ацетилсалициловая)

· Ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол)

· Блокаторы рецепторов к АДФ (тиклопидин, клопидогрел)

· Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан)

Кислота ацетилсалициловая (Acethylsalicylic acid, син. Aspirin)

Нестероидное противовоспалительное средство. Обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Подавляет также агрегацию тромбоцитов.

Действие связано с ингибированием циклооксигеназы и подавлением таким образом синтеза простагландинов, в том числе индуктора агрегации тромбоксана.

Влияние на агрегацию у аспирина выражено в большей степени, чем у остальных НПВС. Объясняется это тем, что аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу, что полностью исключает возможность восстановления ее активности в лишенных ядра тромбоцитах.

Доза аспирина, достаточная для антиагрегационного эффекта, составляет для большинства пациентов, приблизительно 160 мг (от 80 до 325 мг) в сутки.

Ацетилсалициловая кислота в настоящее время является наиболее широко применяемым антиагрегантом для профилактики тромбоза коронарных и мозговых сосудов.

Основным из нежелательных эффектов аспирина при его применении в качестве антиагрегантного средства является ульцерогенное действие, в связи с чем он противопоказан при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта.

Ф.в.: таблетки 0,325, 0,5.

Дипиридамол (Dipyridamole, син. Curantyl)

Был разработан и длительное время использовался в качестве антиангинального средства. Однако из-за вызываемого им «синдрома обкрадывания» в настоящее время по таким показаниям применяется редко.

Ингибирует фосфодиэстеразу, вследствие чего внутри клеток накапливается цАМФ. В тромбоцитах повышение содержания цАМФ сопровождается понижением содержания ионизированного кальция, что приводит к угнетению их способности к агрегации.

В качестве антиагреганта применяют при непереносимости аспирина.

Назначают внутрь до еды по 100 – 150 мг 3–4 раза в сутки.

Нежелательные эффекты: тошнота, головная боль, головокружение, гипотензия, гиперемия лица, учащение приступов стенокардии, аллергические реакции.

Ф.в.: таблетки по 0,025, 0,05, 0,075 и 0,1, драже, раствор для инъекций 0,5% в ампулах по 2 мл.

Тиклопидин (Ticlopidine, син. Ticlid)

Производное тиенопиридина.

Пролекарство. С участием микросомальных ферментов печени превращается в тиоловые производные, необратимо ингибирующие пуринергические P2Y₁₂ рецепторы мембран тромбоцитов.

Активация этих рецепторов АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и понижение содержания цАМФ, что приводит к повышению концентрации Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов, изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa и появлению способности тромбоцитов связываться с фибриногеном и образовывать агрегаты.

Тиклопидин, ограничивая стимулирующее влияние АДФ на агрегацию тромбоцитов, вызывает в конечном итоге подавление их агрегационной способности.

Торможение агрегации развивается в течение 24–48 часов после приема и сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов, т.е. 7–10 суток после отмены тиклопидина. Последнее связано с тем, что действие тиклопидина на агрегацию необратимо. Для восстановления агрегационной способности требуется обновление имеющихся тромбоцитов.

Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при аортокоронарном шунтировании, ангиопластике, атеросклерозе периферических артерий.

Назначают внутрь по 250 мг 2 раза в день, желательно после еды.

Н.Э.: понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, повышение уровня атерогенных липопротеинов, геморрагические осложнения, нейтропения, возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз и апластическая анемия.

Ф.в.: таблетки по 0,25.

Клопидогрел (Clopidogrel, син. Plavix)

Близок по структуре с тиклопидином и действует сходно с ним.

Препятствует взаимодействию АДФ с рецепторами на мембранах тромбоцитов. В итоге, как полагают, подавляются конформационные изменения гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов, обеспечивающих связывание этих форменных элементов крови с фибриногеном в процессе агрегации, что в конечном итоге ведет к угнетению способности тромбоцитов к склеиванию.

Действие связывают с образованием активного метаболита в печени.

Применяют по тем же показаниям, что и тиклопидин: для подавления тромбообразования и профилактики таким образом ишемических нарушений у больных с атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых сосудов при ИБС, после перенесенного инфаркта миокарда или мозга, а также хирургических манипуляциях на коронарных сосудах.

В отличие от тиклопидина реже вызывает осложнения со стороны красного костного мозга.

Назначают внутрь в первый день 300 мг, в последующие дни по 75 мг в сутки, обычно в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Антиагрегационный эффект развивается на протяжении 2 часов после приема и сохраняется в течении 7‒10 дней после отмены клопидогрела.

Нежелательные эффекты: боли в животе, диспептические расстройства, аллергические реакции.

Ф.в.: таблетки, покрытые оболочкой по 0,075.

 

Абциксимаб (Abciximab, син. ReoPro)

Является лекарственным средством химерных мышиных/человеческих моноклональных антител. Содержит Fab фрагменты мышиных моноклональных антител к гликопротеинам IIb/IIIa тромбоцитов присоединенные к Fc фрагментам иммуноглобулинов человека.

Неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеином IIb/IIIa в мембранах тромбоцитов и нарушает таким образом их агрегацию.

Применяют для профилактики образования тромбов у больных острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардии, вмешательствах на коронарных сосудах.

Назначают внутривенно, вначале болюсно в дозе 0,25 мг/кг, а затем путем длительной инфузии со скоростью 10 мкг/мин в течение 12 часов.

Антиагрегационный эффект при попадании в кровоток развивается быстро, достигая максимума в течение 2 часов от начала введения, но для поддержания эффекта требуется непрерывная внутривенная инфузия.

Н.Э.: геморрагические нарушения, брадикардия, гипотония, тошнота, рвота, нарушение зрения, тромбоцитопения, аллергические реакции.

Ф.в.: 0,2% раствор во флак. по 5 и 10 мл.

Эптифибатид (Eptifibatide, син. Integrelin)

Синтетический циклический гептапептид. Разработан на основе барборина (пептида, выделенного из яда карликовой гремучей змеи).

Является конкурентным антагонистом гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов.

Предупреждает связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов, что приводит к обратимому подавлению агрегации тромбоцитов.

Применяют при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, вмешательствах на коронарных сосудах.

Назначают внутривенно, вначале струйно в дозе 180 мкг/кг, а затем путем длительной инфузии со скоростью 2 мкг/кг в минуту в течение 72 – 96 часов.

Нежелательные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и гипотензия.

Ф.в.: 0,075% раствор для инъекций во флаконах по 100 мл.

Тирофибан (Tirofiban, син. Agrastate)

Антагонист гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов непептидной, в отличие от эптифибатида, природы. Препятствует связыванию тромбоцитов с фибриногеном и угнетает таким образом их агрегацию.

Способность связываться с IIb/IIIa гликопротеинами объясняют наличием определенного структурного сходства молекулы тирофибана и участка молекулы фибриногена, отвечающего за связывание с указанными гликопротеинами на поверхности тромбоцитов.

Применяют для профилактики образования тромбов в коронарных сосудах и предупреждения таким образом обтурации их просвета и развития инфаркта миокарда.

Назначают в виде внутривенной инфузии в течение первых 30 минут со скоростью 0,4 мкг/кг в минуту, а затем – 0,1 мкг/кг в минуту в течение 2 – 5 суток.

Из нежелательных эффектов отмечают геморрагические осложнения, тромбоцитопению.

Ф.в.: 0,025% раствор во флак. по 50 мл.

ТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРОАГРЕГАНТЫ

Этамзилат (Etamsylate, син. Dicinon)

Стимулирует образование тромбоцитов и их выход из костного мозга, оказывая влияние таким образом на тромбоцитарное звено гемостаза.

Применяют при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, в том числе на фоне тромбоцитопении, при передозировке ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянтов непрямого действия.

Назначают внутрь по 250 – 500 мг 3 – 4 раза в день, а также внутримышечно или внутривенно по 125 – 250 мг в сутки.

Нежелательные эффекты: изжога, гиперемия лица, парестезии, снижение АД, головокружение, головная боль.

Ф.в.: табл. 0,05 и 0,25, 12,5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Это вещества, которые нарушают свертывание крови, действуя на систему плазменных факторов свертывания.

Различают антикоагулянты прямого и непрямого действия.