Дальтепарин натрия (Dalteparin sodium, син. Fragmin)

Относится к низкомолекулярным (фракционированным) гепаринам.

Представляет собой натриевую соль сульфатированных мукополисахаридов, получаемых путем химического расщепления свиного высокомолекулярного гепарина.

Содержит фракции сульфатированных мукополисахаридов с молекулярной массой около 5000 Да.

Ввиду того, что способность гепаринов взаимодействововать с тромбином (IIa), существенно зависит от длины молекул мукополисахаридов и полностью утрачивается, если молекулы содержат менее 18 моносахаридных единиц (3000 – 4000 Да) полагают, что антикоагулянтное действие обусловлено главным образом ускорением инактивации фактора Ха, который обеспечивает превращение протромбина в тромбин. На активность самого тромбина (и следовательно АПТВ), заметного влияния не оказывает, с чем связывают более низкий риск геморрагических осложнений при его применении по сравнению с гепарином

Отличается от гепарина также более высокой биодоступностью при подкожном введении и более длительным действием.

Применяют для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при хирургических вмешательствах, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Назначают подкожно по 2500 МЕ 1–2 раза в сутки, на протяжении 5–7 дней.

Н.Э.: кровотечения, тромбоцитопения, аллергические реакции, некроз тканей в месте введения. В качестве антидота при передозировке дальтепарина используют протамина сульфат.

Ф.в.: раствор для инъекций в шприцах по 0,2 мл, содержащих 2500 и 5000 МЕ и ампулах по 1 мл, содержащих 10 000 МЕ дальтепарина.

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium, син. Clexane, Lovenox)

Также как и дальтепарин относится к низкомолекулярным гепаринам.

Содержит в основном фракции сульфатированных мукополисахаридов с молекулярной массой около 5000 Да.

По фармакологическим свойствам сходен с дальтепарином. Отличается более продолжительным действием, что позволяет назначать его 1 раз в сутки.

Вводят в подкожно-жировую клетчатку в области передней брюшной стенки для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при хирургических вмешательствах по 20–40 мг (200–4000 МЕ) 1 раз в сутки на протяжении 7 – 10 дней, при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда по 1 мг/кг (100 МЕ) 2‒3 раза в сутки.

Нежелательные эффекты: те же, что и дальтепарина.

Ф.в.: шприцы, содержащие по 20 и 40 мг (2000 и 4000 МЕ) эноксапарина в виде10% раствора для инъекций.

Нандропарин кальция (Nandroparin calcium, син. Fraxiparin)

Низкомолекулярный гепарин. Представляет собой кальциевую соль сульфатированных мукополисахаридов, получаемых путем химического расщепления свиного высокомолекулярного гепарина. Содержит фракции с молекулярной массой от 4000 до 5000 Да.

Подобно другим низкомолекулярным гепаринам угнетает активность главным образом фактора Ха свертывающей системы крови, не оказывая заметного влияния на протеазную активность тромбина, с чем связывают меньший риск кровотечений при его примнениии по сравнению с лекарственными средствами высокомолекулярного гепарина.

Применяют для профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у больных после хирургических вмешательств, а также других патологических состояниях, сопровождающихся повышенным риском тромбообразования, в том числе при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Назначают под кожу передней стенки живота по 0,2 – 0,4 мл 1 – 2 раза в сутки.

Возможные нежелательные эффекты те же, что и других НМГ.

Ф.в.: раствор для инъекций ва шприцах по 0,3, 0,6, 0,8 и 1 мл (с активностью 9500 МЕ в 1 мл).

Гепариноиды

Сульфатированные гликозаминогликаны, сходные по структуре с гепарином. Подобно гепарину усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывающей системы крови.

Оргаран (Orgaran, син. Danaparoid)

Лекарственной средство, содержащее в своем составе смесь, полученных из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней, гепариноподобных гликозаминогликанов: гепарана сульфата и дерматана сульфата.

Оказывает действие, сходное с таковым гепарина, но уступает ему по активности.

Назначают под кожу для профилактики и лечения тромбозов вен. Имеет более низкое сродство к фактору 4 тромбоцитов, в связи с чем не идуцирует образование антител к тромбоцитам и не вызывает тромбоцитопении.

Предложен для применения у пациентов с непереносимостью гепаринов.

Сулодексид (Sulodexide, син. Vessel Due F)

Экстракт из слизистой оболочки тонкого кишечника, содержащий 80% гепарана сульфата и 20% дерматана сульфата.

Действие обусловлено входящими в состав лекарственного средства компонентами, оказывающими на свертывание крови действие, сходное с таковым гепарина.

Применяется при ангиопатиях с повышенным риском тромбообразования.

Назначают вначале внутримышечно по 600 ЛЕ (липаземических единиц) в течение 15–20 дней, а затем внутрь по 1 капсуле 2 раза в день в течение месяца.

Н.Э.: диспептические расстройства, аллергические реакциии, болезненность и кровоизлияния в месте инъекций.

Ф.в.: капсулы по 250 ЛЕ и раствор в ампулах по 2мл, с активностью 600 ЛЕ.

Гирудин

Вещество, содержащееся в секрете слюнных желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis).

Белок, содержащий 65 аминокислотных остатков. Обладает антикоагулянтной активностью. Подавляет активность тромбина. В отличие от гепаринов, его ингибирующее действие на тромбин не зависит от наличия антитромбина III. Полагают, что гирудин непосредственно взаимодействует с молекулой тромбина и вызывает его необратимую инактивацию.

Для медицинских целей получают с помощью рекомбинантной ДНК технологии (Лепирудин/Рефлюдан).

Вводится внутривенно. Дозирование индивидуальное. В качестве контроля гирудотерапии, также как и при проведении гепаринотерапии, используют его влияние на продолжительность тромбинового времени свертывания крови (АПТВ).

Н.Э.: кровотечения. Специфического антидота нет. Тромбоцитопения не характерна.

Разработаны и применяют также ряд аналогов гирудина, в частности десульфатогирудин («Реваск»), бавилирудин («Гиролог»).

Натрия гидроцитрат (Natrii hydrocytras)

Антикоагулянт прямого действия. Связывает ионы Са²⁺ в крови, что вызывает нарушение активации факторов свертывающей системы (II, VII, IX, X), вследствие чего кровь утрачивает способность свертываться.

Ионы Са²⁺ обеспечивают связывание указанных факторов с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран, выполняющих роль своеобразной подложки для объединения факторов. При этом скорость их активации ускоряется в десятки тысяч раз.

Применяют для консервации донорской крови.

Для предотвращения свертывания крови в организме не используют, так как связывание ионов Са²⁺ может вызвать острую гипокальциемию и привести к развитию приступа тонических судорог.

При введении цитратной крови возможно развитие цитратного шока.

Для предупреждения свертывания крови in vitro используют и другие средства, связывающие ионы кальция, в частности ЭДТА (этилендиаминтетрацетат).

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Непрямой – обозначает, что антикоагулянт непосредственно не влияет на процесс свертывания и следовательно не способен предотвратить свертывание при его добавлении к крови in vitro.

К непрямым антикоагулянтам относят варфарин, неодикумарин, фениндион. Это так называемые кумариновые антикоагулянты.

Механизм их антикоагулянтного действия связан с нарушением образования в печени полноценных факторов свертывающей системы II, VII, IX и X.

Кумариновые антикоагулянты препятствуют в печени посттрансляционному γ – карбоксилированию остатков глютаминовой кислоты функционально неактивных предшественников упомянутых выше факторов. Дополнительное карбоксилирование необходимо для связывания ионов Са²⁺при активации факторов в процессе свертывания, что делает эти факторы полноценными.

В γ - карбоксилировании участвует витамин К. При этом он переходит в неактивную окисленную форму. Для обеспечения карбоксилирования очередных молекул необходима реактивация витамина К, то есть превращение его окисленной формы в восстановленную. Катализирует эту рекцию фермент витамин-К-зависимая- эпоксидредуктаза. Непрямые антикоагулянты подавляют активность этого фермента и таким образом препятствуют реактивации витамина К:

Действие непрямых антикоагулянтов развивается, в отличие от такового гепарина, постепенно (по мере истощения запасов имеющихся в крови факторов), но сохраняется длительное время после их отмены (по мере восстановления адекватного уровня факторов свртывания в крови).

Применяют непрямые антикоагулянты в основном для длительного контроля за свертыванием крови.

Назначают внутрь под контролем содержания протромбина, о котором судят по величине протромбинового индекса, или, в настоящее время, по такому показателю как МНО (международное нормализованное время).

Об адекватности терапии свидетельствует повышение значения МНО у пациента в 1,5 – 2 раза.

К нежелательным эффектам, которые могут возникать при применении непрямых антикоагулянтов относят кровотечения, некрозы кожи, аллергические реакции, диспептические расстройства, кумуляция, синдром отмены.

Их не следует использовать при беременности. В отличие от гепаринов непрямые антикоагулянты хорошо проникают через плацентарный барьер и могут вызвать нарушение свертывания крови у плода. Кроме этого непрямые антикоагулянты оказывают тератогенное действие.

При передозировке непрямых антикоагулянтов используютлекарственные средства витамина К (фитоменадион, менадиона натрия бисульфит /викасол/).

Варфарин (Warfarin, син. Coumadin)

Непрямой антикоагулянт. Ингибирует фермент витамин К зависимую эпоксидредуктазу и блокирует таким образом реактивацию витамина К, что приводит к нарушению γ – карбоксилирования остатков глютаминовой кислоты, входящих в состав II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови.

Отсутствие дополнительной карбоксильной группы препятствует активации названных факторов и ведет к нарушению свертывания крови.

Эффективен только при введении в организм и не влияет на свертывание при смешивании с кровью вне организма.

Применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний.

Назначают внутрь в начальной дозе 10 мг в сутки. После достижения целевого уровня МНО переходят на поддерживающий режим лечения. Поддерживающие дозы могут составлять от 2,5 до 10 мг в сутки.

Начало действия после однократного приема через 36–72 часа, продолжительность действия 3–5 дней.

Нежелательные эффекты: кровотечения, некроз кожи, сыпь, лейкопения, алопеция, аллергические реакции, диспептические расстройства, гиперкоагуляция после внезапной отмены.

Ф.в.: таблетки 0,005 и 0,01.

Неодикумарин (Neodicumarin, син. Ethyl Biscoumacetate, Pelentan)

Непрямой антикоагулянт. Производное 4 – оксикумарина.

Близок по структуре и фармакологическим свойствам к варфарину.

Несколько уступает варфарину по активности и действует менее продолжительно.

Относительно быстро всасывается при приеме внутрь. Терапевтический эффект начинает проявляться через 2–3 часа, достигая максимума через 12–30 часов и сохраняется после отмены в течение 48 часов.

Применяют для длительного понижения способности крови к свертыванию и профилактики тем самым возникновения тромбозов и тромбоэмболий. Существует однако точка зрения, согласно которой неодикумарин, из-за короткого периода полувыведения (2‒3 часа), несколько хуже подходит для длительного контроля за свертыванием крови, чем фарфарин, так как достаточно трудно обеспечить постоянную концентрацию его в крови, даже при приеме в разделенных дозах в течение суток.

Назначают внутрь по 300 мг 2 раза в сутки. После достижения целевого уровня МНО и хорошей переносимости переходят на поддерживающие дозы.

Ф.в.: таблетки 0,05 и 0,1.

Фениндион (Phenindion, син. Phenylin)

Производное индандиона.

Несмотря на различие в структуре с производными 4-оксикумарина, оказывает влияние на свертывание крови, сходное с ними.

Является непрямым антикоагулянтом и применяется по тем же показаниям, что и предыдущие лекарственные средства.

Назначают внутрь. Рекомендуемые дозы в начале лечения составляют 30 мг 3‒4 раза в сутки. В последующем используют 1 или 2 кратное введение в сутки.

Действие развивается через 8–10 часов, достигает максимума через 24–30 часов и сохраняется в течение 3–5 дней после отмены.

Нежелательные эффекты те же, что и при применении других непрямых антикоагулянтов, упомянутых выше, однако чаще, по сравнению с ними, особенно в начале лечения, вызывает реакции гиперчувствительности, иногда фатальные.

Ф.в.: таблетки 0,03.

 

ПРОКОАГУЛЯНТЫ

Это лекарственные средства, способствующие свертыванию крови (гемостазу) и использующиеся для предупреждения и остановки кровотечений.

Различают прокоагулянты прямого (фибриноген, тромбин) и непрямого (витамин К) действия.

Фибриноген (Fibrinogen)

Естественный компонент свертывающей системы крови. Для медицинских целей получают из донорской крови.

Белок с молекулярной массой 380 000 Да.

Под воздействием тромбина превращается в фибрин, который, подвергаясь полимеризации, образует длинные нерастворимые в крови нити, составляющие основу кровяного сгустка.

Предназначен для остановки кровотечений, обусловленных гипо- или афибриногенемией в хирургической и акушерской практике.

Фибриноген растворяют в воде для инъекций и вводят внутривенно капельно по 1,0 – 4,0.

Ф.в.: сухая пористая масса для приготовления раствора для инъекций по 1,0, 2,0, 2,5 и 5,0 во флаконах.

Тромбин (Trombin)

Активный фактор свертывающей системы крови.

Белок, обладающий протеазной активностью. Катализирует превращение фибриногена в фибрин, способствуя тем самым образованию кровяного сгустка и свертыванию крови.

Получают из донорской крови.

Применяют для остановки капиллярных кровотечений при операциях на печени, почках и других паренхиматозных органах, а также заболеваниях крови, сопровождающихся снижением ее свертывающей способности. Для этого раствором тромбина пропитывают стерильный марлевый тампон или салфетку и накладывают на кровоточащую поверхность. После остановки кровотечения их осторожно удаляют.

Назначают только местно. Введение в кровеносные сосуды может вызвать диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и привести к смерти.

Ф.в.:стерильный лиофилизированный порошок с активностью 125 ЕД в ампулах.

Фитоменадион (Phytomenadione, син. Mephyton)

Лекарственное средство витамина К, полученного синтетическим путем.

Является коферментом микросомальных ферментов печени, катализирующих посттрансляционное γ-карбоксилирование предшественников II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови.

После γ-карбоксилирования глютаминовой кислоты, входящей в состав перечисленных факторов функционально неактивные предшественники приобретают способность связывать ионы кальция и участвовать в процессе свертывания крови.

Применяют при геморрагическом синдроме, обусловленным дефицитом витамина К, что может иметь место при гепатитах, циррозе печени, механической желтухе, резекции кишечника, передозировке непрямых антикоагулянтов, салицилатов, сульфаниламидных средств.

Назначают внутрь после еды в дозах от 2,5 до 10, а при необходимости и 50 мг 3 – 4 раза в день.

Нежелательные эффекты: чувство жара и покраснение кожи, изменение вкуса, слабость, тахикардия, гипотония, аллергические реакции.

Ф.в.: 10% масляный раствор в капсулах по 0,1 мл (10 мг).