Средства, влияющие на гуморальный компонент сосудистого тонуса (ренин - ангиотензиновую систему – рас)

Ренин-ангиотензиновая система является одной из наиболее изученных систем, обеспечивающих поддержание адекватного сосудистого тонуса.

В виде схемы ее организация может быть представлена следующим образом

 

Ренин образуется в клетках ЮГА (юкстагломеруллярного аппарата) почек. Является протеолитическим ферментом. Действуя на ангиотензиноген (белок, образующийся в печени), он приводит к образованию ангиотензина I (Анг I), который под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), превращается в ангиотензин II (Анг II).

Анг II взаимодействует с ангиотензиновыми АТ₁ рецепторами гладкой мускулатуры сосудов, вызывает ее сокращение и повышение сосудистого тонуса, что сопровождается повышением периферического сопротивления току крови и АД.

Кроме того, Анг II активирует рецепторы, локализующиеся в корковом слое надпочечников, что приводит к усилению продукции минералокортикоидного гормона альдостерона.

Альдостерон, усиливая реабсорбцию в почках ионов натрия, вызывает задержку в организме воды, что приводит к повышению ОЦК и таким образом способствует сохранению повышенного АД. Накопление ионов натрия в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки повышает их чувствительность к сосудосуживающим факторам.

В качестве лекарственных средств используются вещества, как активирующие функции ренин-ангиотензиновой системы (РАС), так и вызывающие ее угнетение. Последние находят более широкое применение в медицинской практике.

К веществам первой группы относится ангиотензинамид.

Ангиотензинамид (Angiotensinamidum, син. Hypertensin)

Представляет собой амид ангиотензина II и воспроизводит все его эффекты. Основным является сосудосуживающий.

Ангиотензинамид вызывае возбуждение АТ₁ рецепторов артериол, что приводит к их сужению и повышению АД.

В 40 раз превосходит действие норэпинефрина.

Ранее применяли при острой артериальной гипотензии. Вводили внутривенно капельно, регулируя скорость инфузии таким образом, чтобы поддерживать диастолическое АД на уровне 90-100 мм ртутного столбика.

В настоящее время практически не используется, так как вызывает сильное сужение сосудов почек, что сопровождается нарушением мочеобразования.

Ф.в.: флак. 0,001.

Вещества, понижающие активность РАС

Можно разделить на 3 группы (без учета рассмотренных ранее b-блокаторов и других нейротропных средств, влияющих на секрецию ренина)

· Антагонисты ренина

· Ингибиторы АПФ

· Антагонисты ангиотензиновых рецепторов

Антагонисты ренина

В настоящее время доступны антагонисты ренина, являющиеся аналогами ангиотензиногена: ремикирен, эналкирен.

Они конкурируют с ними за взаимодействие с активным центром ренина. Связывание этих веществ с ренином, препятствует взаимодействию с ним ангиотензиногена, что приводит к угнетению образования Анг I и таким образом блокируется образование Анг II.

Вещества подобного типа могут быть использованы при артериальной гипертензии.

Эналкирен – это дипептид. Он эффективен только при внутривенном введении.

Ремикирен – вещество непептидной структуры и может быть использован также и внутрь.

Ингибиторы АПФ

Угнетают активность АПФ и нарушают превращение неактивного Анг I в активный Анг II. Это приводит к понижению концентрации последнего в крови и ослаблению его эффектов, в том числе и сосудосуживающего. Расширение сосудов сопровождается снижением общего периферического сопротивления току крови и вызывает понижение АД. Развивается гипотензивное действие.

Снижается также продукция альдостерона и ослабляется его влияние на реабсорбцию натрия и воды.

Каптоприл (Captopril, син. Kapoten)

Один из первых синтетических ингибиторов АПФ, который был внедрен в медицинскую практику.

Является прототипом этой группы лекарственных веществ.

Используется как гипотензивное средство при артериальной гипертензии, а также, в расчете на нормализацию повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при хронической сердечной недостаточности, а в настоящее время, также при нарушении функции левого желудочка после инфаркта миокарда.

Назначают внутрь, натощак или до еды:

· при артериальной гипертензии начиная с 12,5 мг 2 раза в сутки, при необходимости увеличивая дозу до 50 мг 2 раза в день

· при нарушении функции левого желудочка при инфаркте миокарда (не ранее чем через 3 дня после ИМ) – начиная с 6,25 мг, затем по 12,5 мг 3 раза в сутки, постепенно повышая дозу до 25 мг 3 раза в день.

· при застойной сердечной недостаточности вначале 6,25 мг 2 раза в день, затем дозу постепенно повышают до 25 мг 2-3 раза в сутки.

Начало действия наступает через 15‒60 минут, максимальный эффект ‒ 30‒60 минут, продолжительность действия после однократного приема 6-12 часов.

При гипертензивных кризах может быть назначен сублингвально (25 мг).

Макс. сут. доза внутрь для взрослых – 450 мг.

Каптоприл быстро и достаточно полно (75%) всасывается из ЖКТ, однако пища уменьшает всасывание на 30-55%. В крови находится в основном в свободном состоянии (связывание с белками не превышает 30%). Метаболизируется в печени. Выводится в основном через почки с мочой: 40-50% в неизмененном виде, остальная часть в виде метаболитов

Ф.в.: табл. 0,025, 0,05 и 0,1.

Эналаприл (Enalapril, син. Enam, Enap, Renitec, Ednyt, Berlipril)

Пролекарство. В организме превращается в эналаприлат, который собственно и является ингибитором АПФ.

Оказывает на организм действие сходное с таковым каптоприла, но действует более длительно.

Используется по тем же показаниям, что и каптоприл.

Назначают внутрь. Прием с пищей, в отличие от каптоприла, не влияет на скорость и полноту всасывания эналаприла из ЖКТ. Начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки, а у больных с нарушением выделительной функции почек (в связи с тем, что элиминация эналаприлата осуществляется в основном почечным путем) или принимающих мочегонные средства, а также при застойной сердечной недостаточности – 2,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости и переносимости дозу увеличивают до 10‒40 мг в сутки в 1 прием, однако, если антигипертензивное действие ослабевает ранее чем через 24 часа, общую суточную дозу можно разделить на 2 приема.

Макс. сут. доза для взрослых 40 мг.

Начало действия в интервале 2 часов, максимум через 4‒6 часов, продолжительность действия – около 24 часов.

Ф.в.: табл. 0,0025, 0,005 и 0,01.

В форме эналаприлата выпускается в амп. по 1,25 мг. Используется как антигипертензивное средство. Назначают внутривенно медленно по 1,25 мг (1 амп.) каждые 6 часов.

Фозиноприл (Fosinopril, син. Monopril)

Также как и эналаприл, является пролекарством. Активный метаболит фосиноприлат оказывает действие, сходное с эналаприлатом, однако, в отличие от него, выводится не только почками, но и через ЖКТ, в связи с чем, как правило, не требуется коррекции доз при хронической почечной недостаточности (ХПН).

Используется при АГ и сердечной недостаточности.

Назначают внутрь. Начальная доза составляет 10 мг, поддерживающая – 20‒40 мг 1 раз в сутки. Макс. сут. доза – 80 мг.

Действие, в частности гипотензивное, развивается приблизительно через 1 час, достигая максимума спустя 8‒12 часов и продолжается не менее 24 часов.

Ф.в.: табл. 0,01.

Трандолаприл (Trandolapril, син. Gopten)

В 6‒10 раз активнее эналаприла и действует более длительно – эффект сохраняется 24 часа.

Подобно эналаприлу является пролекарством.

Назначают внутрь по 2 мг в день. Значимое снижение АД достигается через 48 часов. При необходимости и хорошей переносимости через 2‒4 недели дозу можно удвоить. При отсутствие эффекта целесообразно комбинировать с мочегонными средствами.

Ф.в.: капс. 0,002.

Нежелательные эффекты при применении ингибиторов АПФ:

· неожиданно чрезмерная гипотензия при первом приеме (синдром I дозы)

· кашель: сухой, надсадный, связанный, как полагают, с усилением образования в тканях брадикинина (АПФ катализирует разрушение брадикинина, ингибирование АПФ блокирует этот процесс)

· гиперкалиемия (из-за уменьшения продукции альдостерона)

· нарушение функции почек, протеинурия, острая почечная недостаточность (расширение vasa afferens приводит к снижению перфузионного давления в почечных клубочках)

· неблагоприятное влияние на плод, в связи с чем ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности

· кожная сыпь с зудом, повышенной температурой или болями в суставах, ангионевротический отек, охватывающий конечности, лицо, слизистые оболочки, язык, голосовую щель и гортань

· нейтропения, агранулоцитоз

· панкреатит

· диарея, нарушение вкуса (дисгевзия), тошнота.

Антагонисты ангиотензиновых АТ₁ рецепторов.

Образование ангиотензина II катализирует не только АПФ. В тканях он может образовываться под влиянием других протеаз. В связи с этим, полностью блокировать эффекты ангиотензина II ингибиторы АПФ не могут.

Действие ангиотензина II более эффективно может быть блокировано антагонистами ангиотензиновых рецепторов.

Лозартан (Losartan, син. Cozaar)

Гетероциклическое бифенилтетразолиевое соединение.

Является антагонистом рецепторов ангиотензина II, обладающим селективностью в отношении рецепторов АТ₁.

Обратимо блокирует АТ₁ рецепторы ангиотензина II и предупреждает его эффекты, обусловленные взаимодействием с этип подтипом рецепторов.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, уменьшает ОПС, тормозит высвобождение альдостерона и предупреждает задержку натрия и воды в организме.

Используется по тем же показаниям, что и ингибиторы АПФ, обычно при непереносимости ингибиторов АПФ.

Назначают:

· как антигипертензивное средство – внутрь по 50 мг 1 раз в сутки, при необходимости постепенно повышая суточную дозу до 100 мг.

После однократного приема гипотензивное действие достигает максимума через 6 часов и сохраняется около 24 часов.

· как сосудорасширяющее средство при сердечной недостаточности – внутрь, начиная с дозы 12,5 мг, постепенно повышая до поддерживающей 50 мг, назначаемых в 1 прием.

Лозартан хорошо всасывается после приема внутрь, однако биодоступность составляет приблизительно 30%, что обусловлено метаболизмом при первичном прохождении. В крови находится в основном в связанном состоянии, свободная фракция не превышает 2%. Метаболизируется в печени. В результате образуется метаболит, который обладает в 10-40 раз более высокой активностью по сравнению с исходным веществом. Экскреция осуществляется в основном через ЖКТ (60%) и почками.

Н.Э.: головокружение, головная боль, боль в спине, диарея, повышенная утомляемость, заложенность носа, сухой кашель, боль в ногах, спазмы или боли в мышцах, отек Квинке.

При передозировке возможны брадикардия (вследствие возбуждения блуждающего нерва), гипотензия, тахикардия.

Ф.в.: табл. 0,0125 и 0,05.

Валсартан (Valsartan, син. Diovan)

Также является антагонистом АТ₁ рецепторов к ангиотензину II и оказывает на организм действие, сходное с таковым лозартана.

Используется по тем же показаниям.

Назначают внутрь по 80 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу можно повысить до 160 мг.

Начало действия – через 2 часа, максимум – 4‒6 часов, длительность при однократном введении – 24 часа.

Н.Э.: редки.

Ф.в.: табл. 0,08.