Классификация по стадиям и клиника.

1 стадия: вовлечение одной гр. л/у с любой стороны диафрагмы; непосредственное поражение ограниченной области или одного экстранодального очага, являющееся единственным проявлением заболевания.

2 стадия: вовлечение 2-х или более гр. л/у по одну сторону диафрагмы; может вовлекаться селезенка, если гр. пораженных л/у расположены ниже диафрагмы.

3 стадия: вовлечение гр. л/у по обе стороны диафрагмы; может поражаться селезенка

4 стадия: вовлечение экстранодальных областей и органов (костный мозг, печень, легкое).

Все стадии подразделяются на: А – бессимптомное течение

В – необъяснимое уменьшение массы тела на 10%;

лихорадка неясного генеза выше 38°С; усиленное

потоотделение по ночам.

Клиническая картина лимфогранулематоза в I стадии проявляется единственным постоянным симптомом - увеличением одного или нескольких периферических лимфоузлов одной анатомической области. Общее состояние больных в I стадии обычно не изменяется, однако в крови, по данным некоторых авторов, у ряда больных обнаруживается повышенный уровень нейтрофильных лейкоцитов, пониженное количество лимфоцитов в крови и ускоренная СОЭ.
Во II стадии в подавляющем большинстве случаев самым ранним симптомом является увеличение периферических лимфоузлов, расположенных выше диафрагмы. А также, как и в I стадии, встречается повышенное количество нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов, несколько чаще отмечается ускоренная СОЭ.
Во II Б стадии, кроме того, отмечаются симптомы заболевания - слабость, потливость, высокая температура, кожный зуд, сухой кашель, обусловленный поражением узлом средостения.
В III А стадии течение заболевания отличается относительной доброкачественностью. Общее состояние и трудоспособность не нарушаются длительное время. Как и во II А стадии, отмечаются жалобы на умеренную потливость, незначительное повышение температуры, увеличение периферических лимфоузлов и появление вызванных этим увеличением болей.
В III А стадии заметно чаще встречаются жалобы на кожный зуд.
В III Б стадии заболевание протекает тяжело: почти все больные предъявляют жалобы на слабость, недомогание, часто отмечается высокая температура, потливость, кожный зуд, большая потеря веса и ряд других симптомов.
В III А и III Б стадиях примерно с одинаковой частотой обнаруживаются повышенный уровень нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов, ускоренная СОЭ и другие характерные признаки.
Поражение внутренних органов (IV стадия) чаще всего наблюдается при распространении лимфогранулематоза, но может также развиться в результате местного распространения опухолевого процесса с регионарных лимфоузлов на смежные с ними отделы внутренних органов.

Диагностика.

ОАК: лимфопения, увеличение СОЭ.

Б/х крови: повышение концентрации ЛДГ, β₂-микроглобулина; повышение концентрации гаптоглобина. Повышение активности трансаминаз, уменьшение концентрации альбумина и диспротеинемия (при поражении печени).

Для оценки поражения костного мозга при лимфоме Ходжкина проведение пункционной аспирационной биопсии практически всегда неинформативно. Обязательный элемент обследования - трепанобиопсия из четырёх точек (за исключением стадий болезни IA и IIА).

Инструментальные методы

Диагностическая лапаротомия в настоящее время используется крайне редко, только в тех исключительных случаях, когда получение субстрата опухоли невозможно другим способом. Во время процедуры проводят ревизию брюшной полости для выявления возможного поражения. Необходима биопсия увеличенных более 1,5 см доступных групп лимфатических узлов, краевая биопсия обеих долей печени. Спленэктомия не рекомендована.

Радиорентгенографические методы исследования необходимы не столько для подтверждения диагноза лимфогранулематоза, сколько для уточнения локализации поражений, их распространённости, т.е. для определения стадии болезни и объёма необходимой противоопухолевой терапии.

Рентгенография грудной клетки - самый доступный, обязательный и достаточно информативный метод исследования при подозрении на лимфому. Снимки делают в двух проекциях (прямой и боковой), что позволяет выявить увеличение лимфатических узлов средостения, инфильтраты в лёгких, их величину и расположение, степень смещения органов грудной клетки, наличие выпота в плевральной полости и в полости перикарда.

УЗИ брюшной полости, лимфатических узлов даёт информацию об увеличении лимфатических узлов, наличии инфильтратов в паренхиматозных органах. Метод используют как исследование первой линии диагностики, так и для проведения динамического контроля с целью оценки результатов лечения или состояния ремиссии.

КТ грудной клетки, брюшной полости, полости малого таза - высокоинформативный неинвазивный метод, позволяющий верифицировать наличие и характер поражения, особенно при применении констрастирования. Однако при использовании КТ недостаточно чётко визуализируются ворота селезёнки и печени, мезентериальные и подвздошные лимфатические узлы. У детей до 3 лет проведение КТ может быть затруднено по техническим причинам (необходимость наркоза).

MPT используется для выявления поражений костей и ЦНС.

Радиоизотопная диагностика полезна для подтверждения наличия костных поражений (исследование с препаратами технеция) и контроля состояния ремиссии по накоплению радиофармпрепарата в лимфатических узлах средостения (исследование с препаратами галлия).

Лечение.

Полихимиотерапия, схемы лечения:

· при 1-3а стадиях проводят 6 курсов ПХТ по схеме ABVD в комбинации с лучевой терапией. Схема ABVD: в 1-й и 14-й дни вводят доксорубицин (адриамицин) 25 мг/м² в/в, блеомицин 10 мг/м² в/в, винбластин 6 мг/м² в/в, дакарбазин 375 мг/м² в/в.

· при 2б-4б стадиях проводят 6-8 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы, за исключением пахово-подвздошных областей) или радикальной программе (в т.ч. и пахово-подвздошных областей).

· УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки – после 2, 4 и 6 курсов. После 4 курса ПХТ проводят «рестадирование» (контрольное обследование) – повторное полное обследование для уточнения размеров остаточной опухоли и оценки эффективности проводимой терапии.

· При наличии 3 и более прогностических признаков назначают терапию по программе BEACOPP: циклофосфамид 650 мг/м² в/в в 1-й день, доксорубицин (адриамицин) 25 мг/м² в/в в 1-й день, этопозид 100 мг/м² в/в в 1-3-й дни, прокарбазин (натулан) 100 мг/м² перорально в 1-7-й дни, преднизолон 40 мг/м² перорально в 1-14-й дни, винкристин 1,4 мг/м², но не более 2 мг в/в на 8-й день, блеомицин 10 мг/м² в/в на 8-й день. Новый курс начинают на 22-й день. Курсы лечения следует проводить в условиях стационара, т.к. используемые пр-ты обладают значительной миелотоксичностью.

· При прогностически плохом течении заболевания лечение проводят по усиленному протоколу BEACOPP: циклофосфамид 1250 мг/м² в/в в 1-й день, доксорубицин 35 мг/м² в/в в 1-й день, этопозид 200 мг/м² в/в в 1-3-й дни, прокарбазин (натулан) 100 мг/м² перорально в 1-7-й дни, преднизолон 40 мг/сутки перорально в 1-14-й дни, винкристин 2 мг в/в на 8-й день, блеомицин 10 мг/м² в/в на 8-й день. Используемые пр-ты миелотоксичны, поэтому необходимо назначить гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ленограстим (граноцит), филграстим (нейпоген), молграмостим (лейкомакс).

· При прогрессировании заболевания на фоне лечения или при отсутствии положительной динамики больного переводят на более интенсивную терапию с применением ломустина (белустин), этопозида, мелфалана, цитарабина, пр-тов платины, больших доз дексаметазона. После ПХТ перед началом лучевом терапии проводят контрольное обследование.

Монохимиотерапия – паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста, в случаях, когда возможности ПХТ исчерпаны.

Прогноз.

Средняя выживаемость в течение 5 лет – 60-80%. У пациентов с 1 или 2 стадией заболевания безрецидивная выживаемость в течение 5 лет превышает 90%. У больных со стадией 3а 5-летняя выживаемость с полной ремиссией – около 70%. Проведение химиотерапии у больных со стадией 3а, 3б или 4 обеспечивает ремиссию в 80-95% случаев, более 70% пациентов живут более 5 лет.

 

2. Амилоидоз. Этиология. Классификация. Современные концепции патогенеза и морфогенеза. Клиническая картина. Стадии течения амилоидоза. Лабораторные методы исследования. Значение пункционной биопсии для правильного диагноза. Лечение по стадиям.

Амилоидоз - разнородные по происхождению нарушения белкового обмена, при которых внеклеточно в тканях разных органов откладывается гликопротеид амилоид. Различают системный и локальный амилоидоз. При последнем отложения амилоида локализуются только в определенном органе.

Этиология и патогенез изучены недостаточно. Современные представления об амилоидогенезе предполагают выработку особого белка-предшественника амилоида под влиянием так называемого амилоидвысвобождающего фактора, продуцируемого макрофагами вследствие генетического дефекта или под воздействием стимулирующего агента. Накопление белка-предшественника в крови сочетается с нарушением его катаболизма и (или) резорбции, что сопровождается его частичной деградацией и выработкой амилоидного белка.

2-й вариант патогенеза: Развитие А. связано с извращением белково-синтетической функции ретикуло-эндотелиальной системы, накоплением в плазме крови аномальных белков, служащих аутоантигенами и вызывающих образование аутоантител. В результате взаимодействия антигена с антителом происходит осаждение грубодисперсных белков, участвующих в образовании амилоида. Откладываясь в тканях (например, в стенках сосудов, железистых и т. п.), амилоид вытесняет функционально специализированные элементы органа, что ведёт к гибели этого органа.

Классификация.

Выделяют первичный, вторичный, наследственный (генетический) и старческий амилоидоз. При первичном А. причинный фактор не известен; предшественник амилоида и амилоидные фибриллы являются производными легких цепей иммуноглобулинов. Вторичный А. является осложнением хронических гнойных процессов (в частности, остеомиелита), ревматоидного артрита (до 1/3 всех случаев), туберкулеза, миеломной болезни, злокачественных новообразований разных органов, лимфогранулематоза и других заболеваний, которые в таких случаях играют роль известного причинного фактора развития А. При вторичном А. фибриллярный белок представлен аномальным протеином; амилоидвысвобождающим фактором является интерлейкин-1. Особое место занимает так называемый старческий амилоидоз, при котором наблюдается поражение сердца, головного мозга, поджелудочной железы. Наследственный А. встречается в нескольких формах (семейные, нейропатическая и др.), из которых на территории СССР наибольшее значение имеет А. при периодической болезни. Большинство локальных форм не имеет установленного причинного фактора; нередко эти формы обозначаются как идиопатический А.

Классификация амилоидоза:
1. Первичный амилоидоз: отсутствуют признаки предсуществующего или сосуществующего заболевания; AL тип отложений.
2. Амилоидоз, сочетающийся с миеломой: AL тип.
3. Вторичный (реактивный) амилоидоз: АА тип; связан с хроническими инфекциями или воспалительными заболеваниями.
4. Наследственно-семейный амилоидоз AF тип; амилоидоз связан с наследственной средиземноморской лихорадкой (АА тип) и рядом других синдромов (AF тип).
5. Местный амилоидоз.
6. Сенильный амилоидоз: связан со старением; особенно поражает сердце и мозг.
7. Амилоидоз, связанный с хроническим гемодиализом.

Клиническая картина.

Клинические проявления А. зависят от локализации амилоидных отложений и степени нарушений функции пораженных органов. Первичный А. иногда обнаруживают только на вскрытии. О старческом А. следует думать при появлении в старческом возрасте сахарного диабета в сочетании с признаками прогрессирующего атеросклероза (в атеросклеротических бляшках при этом имеются отложения амилоида) и слабоумия. Вторичный А. органов распознается легче, т.к. нередко поражается несколько органов или систем и известно основное заболевание, осложнением которого может быть амилоидоз. Чаще всего при вторичном А. поражаются почки и желудочно-кишечный тракт (возможен и первичный А. органов пищеварения и мочевой системы).

Специфических лабораторных признаков А. нет. В то же время для больных А. характерны значительное повышение СОЭ — до 50—70 мм/ч и анемия (в ряде случаев также тромбоцитоз, гиперфибриногенемия), которые в ряде случаев могут стать поводом к первому подозрению на наличие А. у больных с высокой вероятностью его развития (если изменения анализов крови не находят объяснения в активности основного заболевания). Для косвенного подтверждения А. иногда применяют пробы с метиленовым синим или конго рот: эти красители при внутривенном их введении фиксируются на амилоиде и выводятся с мочой в меньшем количестве, чем у лиц без А.

А. сердца чаще бывает первичным. Он проявляется признаками прогрессирующей сердечной недостаточности, наряду с которой (иногда предшествуя ей) отмечаются различные нарушения проводимости и ритма сердца. На ЭКГ, как правило, определяется низкий вольтаж комплекса ORS. Диагноз первичного А. сердца труден, А. может быть заподозрен только после тщательного исключения миокардита, ишемической болезни сердца,

эндокардита, миокардиодистрофии известной этиологии (алкогольной, диабетической и др.), кардиомиопатий. Устанавливается диагноз только в стационаре по сопоставлению данных клиники и ЭКГ с данными эхокардиографии (картина, характерная для рестриктивной кардиомиопатии) и окончательно по данным биопсии.

Амилоидоз желудочно-кишечного тракта проявляется поносами, в отдельных случаях развивается синдром нарушенного всасывания (см. Мальабсорбции синдром); могут быть дисфагия (при поражении пищевода) кахексия, признаки полигиповитаминоза, заставляющие исключать онкологическое заболевание. При первичном амилоидозе желудочно-кишечного тракта возможна макроглоссия, позволяющая заподозрить А., нередко увеличиваются размеры печени и селезенки (обычно без признаков изменения их функций). Окончательный диагноз устанавливают в стационаре путем биопсии стенки прямой кишки или других пораженных органов.

Амилоидоз почек, в большинстве случаев определяющий неблагоприятный прогноз при вторичном А., имеет 3 стадии клинических проявлений: протеинурическую, когда единственным симптомом поражения почек является повышенное выделение бели а с мочой, но не более 3 г за сутки; нефротического синдрома, характеризующуюся появлением отеков, олигурией, высокой протеинурией (с потерями белка до 20 г и более за сутки), гипопротеинемией, прогрессирующим ухудшением общего состояния больных (нарастающая слабость, головные боли, одышка за счет гидроторакса и др.); хронической почечной недостаточности, которая клинически при А. мало отличается от почечной недостаточности другой этиологии, хотя реже отмечается артериальная гипертензия (возможна и гипотензия), нефротический синдром более устойчив. Диагноз подтверждают в стационаре биопсией почек (при распространенном А. также биопсией слизистой оболочки прямой кишки, десны).

Амилоидоз мочеполовых органов может быть как первичным, так и вторичным. Первичный наиболее часто проявляется дисфункцией половых желез: импотенцией или нарушениями менструального цикла. Симптомы появляются на 2—5-м году болезни в возрасте 20—45 лет.

Продукция половых гормонов и процесс спермообразования не нарушаются. Значительно реже выявляют поражение мочевого пузыря, простаты, семенных пузырьков, матки. Амилоидное поражение этих органов проявляется кровотечением (макрогематурией, маточным кровотечением), затрудненным мочеиспусканием, олигоспермией. Возможен локальный А. мочевого пузыря и матки, симулирующий по своим проявлениям опухоли этих органов: выявляется объемное образование, развивается профузное кровотечение, часто требующее хирургического вмешательства. Подтверждается А. мочеполовой системы обнаружением амилоида в биоптатах мочеполовых органов (яичников, яичек, простаты) или в удаленных при операции органах (мочевом пузыре, матке).

Амилоидом кожи может быть частью проявлений системного А. В таких случаях на бледной, как бы фарфоровой коже появляются желтоватые папулы (чаще на лице) или бляшки (чаще на конечностях), утолщения кожи, реже узлы и бородавчатые разрастания (в кожных складках), возможны петехии, экхимозы. Первичный локализованный А. кожи проявляется зудящими множественными мелкими узелками на разгибательных поверхностях конечностей с лихенизацией кожи в местах расчесов (амилоидный лихен) или округлыми розовато-коричневыми пятнами с непостоянным зудом (пятнистый А. кожи), реже опухолевидными образованиями в коже (на лице, груди, в области гениталий), над которыми кожа истончена, легко собирается в складку. Встречается также вторичный локализованный А. кожи на фоне предшествующих дерматозов.

Стадии течения амилоидоза.

Клинически различают 4 стадии амилоидоза почек: латентную, протеинурическую, нефротическую и уремическую.

1. Латентная. В эту стадию количество амилоида в почках недостаточно для значимого нарушения их функции. Поэтому преобладающими являются признаки заболевания - причины амилоидоза. Это могут быть боли в костях и лихорадка при остеомиелите, изменения функции дыхательной системы при туберкулезе легких, поражение суставов при ревматоидном артрите. Общий анализ мочи и инструментальные методы исследования, такие как УЗИ не выявляют патологию почек. Эта стадия, в зависимости от фонового заболевания, в среднем длится 3-5 лет.

2. Протеинурическая. Амилоид накапливается в клетках почки в достаточном количестве, что способствует повышению их проницаемости для высокомолекулярных веществ. В результате белок крови оказывается в моче, что определяется при её исследовании. Количество белка в моче постоянно возрастает с течением времени, так как процесс повреждения клеток почек необратим. На данной стадии нет никаких внешних проявлений заболевания почек. Белок в моче выявляется случайно при плановых медицинских осмотрах или в процессе диагностики других заболеваний. Протеинурическая стадия длится в среднем 10-15 лет.

3. Нефротическая стадия характеризуется выраженными внешними проявлениями, которые, в большинстве случаев, обусловлены низким уровнем белка в крови вследствие его массивного выделения с мочой. Характерны жалобы на значительную общую слабость, тошноту, потерю аппетита, жажду, сухость во рту. Больные резко худеют. При резком переходе из положения лежа в вертикальное положение резко падает артериальное давление, вплоть до обморочного состояния. Характерна стойкая диарея из-за накопления амилоида в стенке кишечника и поражения нервных окончаний. Возникают и быстро развиваются отеки. В начале они выявляются в области нижних конечностей, на лице, может выявляться одышка при обычной физической нагрузке (связано с накоплением жидкости в ткани легкого). Затем отеки принимают распространенный характер, вплоть до накопления больших объемов жидкости в плевральной полости (гидроторакс), в брюшной полости (асцит), в полости наружной оболочки сердца (гидроперикард). Резкое снижение количества мочи вплоть до её отсутствия. Наряду с отеками выявляются увеличенные лимфатические узлы, печень, селезенка, что говорит об отложении в них амилоида. При этом данные органы плотные, безболезненные, нередко, особенно печень, достигают огромных размеров.

4. Уремическая стадия - финал заболевания. Почка сморщивается, утрачивает нормальную структуру и способность выполнять все свои функции. На этой стадии диагностируется почечная недостаточность IV степени или хроническая болезнь почек V стадии. На фоне выраженных отеков возникают симптомы уремической (обусловленной продуктами обмена, которые в норме выводятся с мочой) интоксикации. Тошнота, рвота, не приносящая облегчение, общая слабость, боли в животе, возможно повышение температуры до 37-37,5 градусов. Моча, как правило, отсутствует. Часто сниженное давление и редкий пульс слабого наполнения. На данной стадии с целью выведения токсических продуктов обмена показана заместительная почечная терапия (перитониальный диализ, гемодиализ и его разновидности). Но, к сожалению, на современном этапе не существует методик, позволяющих полностью выводить амилоид из организма. Поэтому даже в условиях проведения сеансов диализа смертность у таких больных остается высокой из-за поражения других органов (сердце, сосуды, печень, поджелудочная железа и другие).

При описании амилоидоза нельзя не упомянуть о поражении сердца, которое начинается в то же время, а иногда и раньше, чем заболевание почек. Амилоид накапливается в ткани сердца, вызываю развитие сердечной недостаточности. При этом сердце увеличивается в размерах, стенка его становится жесткой, поражаются клапаны. В результате сердце не справляется с обычной нагрузкой, кровь застаивается в легких или на периферии, что усугубляет отеки и дыхательную недостаточность. Кроме того, в увеличенном сердце из-за нарушения нервной регуляции часто развиваются аритмии, многие из которых является потенциально смертельными. Также из-за поражения сердца и сосудов давление в начале заболевания повышенное, причем с отсутствием эффекта от лекарственных препаратов, в финальной стадии стойко пониженное.