Критические периоды становления иммунной системы у детей

Иммунитет — учение об устойчивости к инфекциям По аналогии с развитием мозга процесс созревания иммунной системы продолжается у ребенка многие годы. Иммунологическая память, как и нейронная, не наследуется, но приобретается каждым человеком в процессе его разви­тия.

Сутью функционирования иммунного аппарата является различение «своих» и «чужих» структур. Человеческий организм во время внутри­утробной жизни встречается со сравнительно немногими чужеродными структурами, антигенные воздействия резко возрастают только после рождения ребенка. Однако формирование удовлетворительной защи­ты, т.е. иммунитета, заканчивается лишь к 7-летнему возрасту.

Принято говорить о специфическом и неспецифическом иммуните­те. Первой линией защиты организма от патологических агентов явля­ются неспецифические факторы защиты — иммунитет, представленный эпителиальными клетками.

Эта линия, являясь филогенетически более древней, берет на себя ос­новную функцию защиты до окончательного созревания более совер­шенных иммунных механизмов, что особенно важно для плода и детей первых месяцев жизни.

Неспецифические факторы защиты представлены:

• механической защитой: выведением вирусов через почки, непрони­
цаемостью НОрмаЛЬНЫХ КОЖНЫХ ПОКрОВОВ И СЛИЗИСТЫХ ПОКРОВОВ Д'1И

большинства микроорганизмов;

• химической защитой: соляная кислота желудочного сока, наличие
бактерицидных субстанций на поверхности кожи и слизистых (муцин
в дыхательных путях, молочная и жирные кислоты в содержимом по­
товых и сальных желез), нейраминовая кислота связывает вирусы гер­
песа;

• в крови и других биологических жидкостях присутствует лизоцим
(граммположительная флора), пропердин (вирусы и эндотоксины), ин­
терферон (вирусы, онкоклетки, внутриклеточные паразиты — токсоп-
лазма, микоплазма, риккетсии), лактоферин (стафилококки).

У новорожденных повышено содержание лизоцима. Уровень про-пердина нарастает в течение первой недели и держится на высоком уровне весь период детства. Способность к образованию интерферона высокая с рождения, но снижается к году и затем возрастает лишь к 12 годам.

Возрастные особенности определяют и частоту патологии, связан­ную с несостоятельностью неспецифических факторов защиты. Напри­мер, гипоацидность желудочного сока обусловливает частые кишечные инфекции и пищевую аллергию, несовершенство механической защиты способствует более частому развитию гнойно-септических заболеваний у новорожденных при гнойничковом поражении кожи, опрелостях, ом-фалите; ограниченный интерфероногенез обусловливает частые ОРВИ и более тяжелое их течение у детей после года.

Особое место среди механизмов защиты занимает фагоцитоз — им­мунитет, представляемый соединительнотканными клетками. Фагоци­тирование (поглощение инородных частиц) осуществляется двумя по­пуляциями клеток: микрофагами и макрофагами.

Микрофаги представлены сегментоядерными лейкоцитами и эози-нофилами. Сегментоядерные лейкоциты — самый ранний защитный механизм плода — поглощают чужеродные вещества путем пиноцито-за и имеют для их расщепления очень эффективную ферментную сис­тему В завершающей стадии фагоцитоза участвуют и неферментные катионные белки, к которым относятся лизоцим, лактоферрин, мие-лопероксидаза. Активность фагоцитоза нарастает во внутриутробном периоде, но завершающая стадия фагоцитоза созревает к 2-6 мес жизни, т.е фагоцитоз до 6 мес остается незавершенным. Функция эо-зинофильных лейкоцитов заключается в расщеплении биологически активных веществ, участвующих в аллергической реакции. Микрофа­ги — специализированные, не способные к дальнейшему развитию, клетки.

Аналогично сегментоядерным лейкоцитам, макрофаги (моноциты и их производные) также являются поглощающими и расщепляющими

чужеродные вещества клетками, содержащими лизосомальные фер­менты.

Несмотря на неспецифичность самого фагоцитоза, фагоциты переда­ют фрагменты расщепленного пиноцитозом чужеродного вещества не­посредственно лимфоцитам, стимулируя иммунный ответ. Таким обра­зом, фагоцитоз подготавливает специфические иммунные реакции.

Специфический иммунитет формируется лимфоидной системой ор­ганизма, включающей вилочковую железу (тимус), селезенку, лимфа­тические узлы, лимфоидные образования миндалин, гранул глотки и кишечника, лимфоциты костного мозга и периферической крови. Рас­познавание «чужих» антигенов основано на образовании триединого комплекса: чужеродный антиген — клеточный рецептор — собственный антиген HLA (Human Leucocytes Antigens) — главный комплекс совмес­тимости тканей Только при этом условии наступает полноценный им­мунный ответ, включающий продукцию антител и цитотоксические ре­акции.

Координацию органов, способных к специфической защите, осущес­твляет тимус. Во внутриутробной жизни лимфоциты образуются в ти­мусе, во внеутробной жизни образование лимфоцитов переходит в костный мозг, но способность к иммунному ответу по-прежнему регу­лируется гуморальным фактором тимуса — тимозином, специфический иммунный ответ передается низкомолекулярным соединением — тимо-поэтином. Закладывается тимус раньше других лимфоидных образова­ний: с 7-8-й недели уже идет его дифференциация, а с 6-12 лет жизни — частичная инволюция.

Лимфатические узлы начинают формироваться со 2-го месяца внут­риутробной жизни, достигая максимума дифференцировки к 10 годам. Несколько позже начинает формироваться лимфоидный аппарат ЖКТ, дыхательной системы, миндалин — на 3-4-м месяцах беременности. Помимо барьерной функции лимфоидный аппарат, также как и селе­зенка, участвует в синтезе иммуноглобулинов.

После рождения ребенка общая тенденция гиперплазии лимфоид­ной ткани у детей, в том числе и преобладающее количество лимфоци­тов в крови с 5 дня жизни, отражает интенсивные процессы антигенной стимуляции, особенно значительной в первые дни, недели и месяцы жизни

Имеется 2 главные формы специфической иммунной реакции — кле­точная и гуморальная. Клеточный иммунитет более древний — реагиру­ющие системы встроены в поверхность клеток-лимфоцитов.

Как известно, дифференцировка стволовых клеток костного мозга происходит в двух направлениях, дающих начало двум популяциям

лимфоцитов. Т-система (Т-лимфоциты) в своем развитии и функцио­нировании зависит от тимуса. Эта система обеспечивает иммунный от­вет клеточного типа. Когда чужеродное вещество с помощью фагоцитов «представляется» Т-лимфоцитам, они активизируются и стимулируют реакции, в которых это чужеродное вещество уничтожается. Т-лимфо­циты начинают образовываться с 10-й недели беременности, признаки клеточного иммунитета появляются с 15-й недели беременности.

Вторая система лимфоцитов — В-лимфоциты (бурсазависимые). Они через стадии предшествующих клеток дифференцируются в ко­нечные клетки иммунного ответа — плазматические клетки, секретиру-ющие иммуноглобулины, т.е. осуществляющие гуморальный иммуни­тет.

Во внутриутробном периоде образование плазматических клеток и антител определяется с 20-й недели беременности. У новорожденных процентное содержание Т- и В-лимфоцитов в периферической крови выше, чем у взрослых, но в функциональном отношении лимфоциты менее активны, соотношение Т- и В-клеток у новорожденных значи­тельно колеблется и с возрастом уменьшается в 2-3 раза. Абсолютное количество лимфоцитов нарастает после 5 дня жизни. Чувствитель­ность к цитокинам и интерлеикинам лимфоцитарного звена иммуните­та у новорожденных снижена.

В ответ на конкретный антиген В-лимфоциты продуцируют молеку­лы антител пяти классов: А, М, G, E, D. Антитела этих классов облада­ют разными физиологическими функциями и продуцируются в разных количествах. Способность к синтезу иммуноглобулинов возникает внутриутробно, с 3-го месяца беременности появляются IgM, с 5-го — IgG и с 7-го — IgA, но синтез их ограничен. В то же время через плацен­ту могут проникать иммуноглобулины матери — IgG. При нарушении проницаемости плаценты возможен переход IgM, другие классы тран-сплацентарно не передаются.

Иммуноглобулины G у плода почти исключительно материнского происхождения. Усиление переноса иммуноглобулинов G через пла­центу отмечается с 22 нед. К 28-й неделе беременности его уровень со­ответствует материнскому или даже выше за счет активного переноса. После рождения ребенка IgG снижается максимально к 3-6 мес жизни, а затем достигает уровня взрослого к 2 годам («опыт матери»). IgG — основной класс иммуноглобулинов, защищающих плод и новорожден­ного от инфекции — дифтерии, полиомиелита, кори, краснухи, менин­гококков, стрептококков, столбняка.

Иммуноглобулины М в норме через плацентарный барьер не про­ходят. Синтез их незначительно нарастает с 20 нед беременности. Ее-

ли IgM в пуповинной крови повышен — это внутриутробное инфици­рование или антигенная стимуляция. Но синтез IgM начинает нарас­тать сразу после рождения, стимулируется синтез новой микробной средой. Иммунологическая память в этом случае не формируется. Достаточно высокий уровень отмечается уже на 9-14-й день жизни, после некоторого снижения к 1-му месяцу IgM круто идет вверх и достигает уровня взрослого к 2-4 годам. Защита осуществляется, в основном, от граммотрицательной флоры (т.е. плод от нее не защи­щен).

IgA не переходят от матери к плоду, это основной фактор гумораль­ной защиты слизистых оболочек в системе местного иммунитета. Плаз­матический IgA включает антитела против пищевых аллергенов, неко­торых вирусов, паразитов, но синтез их очень мал в связи с малым ко­личеством плазматических клеток у плода и новорожденного. Секре­торный IgA — основной иммуноглобулин молозива и молока. Обнару­живается он в ткани молочных желез, слюне, слезах, поте, т.е. это защит­ный барьер в местах наиболее вероятного проникновения микробов (слизистые кишечного и респираторного тракта). IgA стоек к воздей­ствию ферментов желудочно-кишечного тракта. Попадая в него, IgA не всасываются, а соединяются с муциновым слоем, покрывающим эпите­лий, и предупреждают кишечные инфекции, возбудители которых все без исключения проявляют свою патогенность только после соедине­ния с эпителием. Активен IgA секреторный в первую очередь против эн-теробактерий, вирусов, стрепто-, стафилло- и пневмококков. Нарастает уровень IgA до ¹Д уровня взрослого к 1 году, максимума достигает пос­ледним, к 8-15 годам.

IgD мало изучен, появляется на 6-й неделе жизни, постепенно его ко­личество нарастает, достигая уровня взрослого к 5 годам. Имеет значе­ние на этапах созревания В-лимфоцитов, к IgD относятся некоторые ау-тоантитела.

IgE присутствует в крови новорожденных в очень незначительном количестве и с возрастом его концентрация нарастает. Он обычно проч­но связан с тучными клетками соединительной ткани и базофилами крови, которые при взаимодействии с аллергенами различной природы высвобождают медиаторы аллергии — гистамин, серотонин, гепарин и другие. Их эффект сопровождается местным расширением сосудов, на­рушением регионарного кровообращения, сокращением гладкой муску­латуры. Уровня взрослого IgE достигает к 11—12 годам, в пубертатном периоде несколько снижается.

Особое место в иммунитете занимает система комплемента. Эта сис­тема представляет собой набор из более чем 60 белков, составляющих

10% глобулинов сыворотки человека. Система комплемента взаимодей­ствует с системой кининов (интерлейкины, цитокины — интерфероны, факторы роста). Это более 20 пептидных соединений, обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной системы. Система активизируется комплексами «антиген-антитело» и усиливает цитолиз, хемотаксис, фа­гоцитоз, элиминацию аллергенов. Активность системы комплемента у новорожденных составляет половину активности взрослого, но дости­гает уровня взрослого уже к 1-му месяцу жизни.

В каскадных реакциях, обеспечивающихся сложной системой комп­лемента, образуются биологически активные вещества, имеющие значе­ние в реализации иммунитета и аллергии: гистамин, гепарин, лейкотри-ены, простагландины, тромбоксан, хемотаксические вещества. Конеч­ный результат функции системы комплемента — мембрано-атакующий комплекс. На этом основана диагностика по реакции связывания комп­лемента (РСК).

Таким образом, иммунная система детей в разные периоды характе­ризуется своими особенностями.

• Во внутриутробном периоде плод не имеет HLA (нет реакции от­
торжения), а организм матери проявляет толерантность по отношению
к антигенам плода за счет гуморальных супрессорных факторов (белков
беременности): хорионического гонадотропина, L-фетопротеина, уро-
модулина, стероидных гормонов, супрессорных опиодных факторов.
Своих иммуноглобулинов нет, защита материнскими IgG. Склонность
к септическим состояниям

• В периоде новорожденное™ (первый критический период) им­
мунная система находится в состоянии физиологической супрессии
— это предупреждение тяжелой иммунокомплексной патологии при
неизбежном контакте с огромным количеством антигенов. Но это же
обусловливает и низкую степень защищенности, иммунитет имеет
пассивный характер (материнские IgG) Система фагоцитоза не раз­
вита за счет недостаточной активации системы комплемента. Но на­
чинается выработка своих Ig, защитным действием обладает и IgA
молока.

• В грудном возрасте (второй критический период — 4-6 мес) пас­
сивный гуморальный иммунитет слабеет из-за разрушения материнс­
ких антител. Ig в крови падают. На большинство антигенов (инфекции)
развивается первичный иммунный ответ IgM, не оставляющий иммун­
ной памяти. И при введении вакцин (при прививках) иммунная память
формируется только на фоне ревакцинации. Очень высока чувстви­
тельность к инфекциям, дебютируют первичные иммунодефициты.
Резко нарастает частота пищевой аллергии, вначале как диатез.

• У детей раннего возраста (третий критический период — 2 года)
меняется супрессорная направленность иммунной системы, иммунный
ответ переключается на IgG (появляется иммунная память). Ограничен
синтез IgG2 и IgG4 — к пневмококку и гемофильной палочке, что вмес­
те с неразвитой системой местного иммунитета ведет к частым болез­
ням (ОРВИ). Появляются аутоиммунные и иммунокомплексные бо­
лезни.

• Четвертый критический период — 6-7 годы жизни. Ig достигают
уровня взрослого, за исключением секреторного IgA. В этом возрасте
нарастает частота атопических, иммунокомплексных, паразитарных за­
болеваний, формируются многие хронические заболевания многофак­
торной природы.

• Пятый критический период — 14-15 лет. Пубертатный скачок рос­
та сочетается с уменьшением массы лимфоидных органов. Секреция
половых гормонов (андрогенов) ведет к подавлению клеточного звена
иммунитета (инволюция тимуса) и стимулирует его гуморальное звено.
Нарастает влияние эндо- и экзогенного воздействия на иммунную сис­
тему. На фоне гормональной перестройки отмечается нестабильность
регуляции клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Оконча­
тельно формируется сильный и слабый типы иммунного ответа. Сни­
жается содержание Ig E в крови.