Реакции нитрилов с нуклеофилами

 

Реакции с участием превращений цианогруппы можно рассмотреть на примере синтеза препарата папаверин (полная схема синтеза рассмотрена в разделе 3.7). При его получении используют гомовератриевую кислоту, которую получают из нитрила:

 

 

В данном случае гидролиз нитрильной группы проводят в щелочи.

В синтезе противоопухолевых препаратов 6-меркаптопурин и дакарбазин (их активность обсуждена в разделах 1.2 и 2.4, а полный синтез в разделе 2.7) на первой стадии осуществляют присоединение спирта к нитрильной группе в циануксусном эфире. Реакцию ведут при температуре 5 – 10 ^оС в растворе дихлорэтана, используют спирт абсолютный и сухой хлористый водород, который барботируют в раствор в полуторакратном избытке.

 

 

После прекращения выдержки осадок гидрохлорида иминоэфира отфильтровывают. Амидирование проводят также в абсолютном спирте, который насыщают сухим аммиаком.

 

Реакции этерификации, получение амидов

И гидразидов кислот

 

Обычной методикой этерификации карбоновых кислот является их кипячение в спирте, который выполняет роль реагента и растворителя, в присутствии конц. серной кислоты или сухого хлороводорода. В случае получения этилового эфира спирт необходимо абсолютировать. В технических синтезах спирт осушают с помощью азеотропной перегонки с бензолом. Недостатком этерификации с использованием в качестве катализатора кислот является последующая их нейтрализация при выделении продукта. При применении в качестве кислотного катализатора ионообменной смолы КУ-2 (сульфированный сополимер стирола и дивинилбензола) нейтрализация не требуется. По окончании реакции полимер отфильтровывают. В процессе реакции выделяется вода, сдвигающая равновесие в сторону исходных веществ. Для предотвращения этого вода связывается с помощью серной кислоты или отгоняется, часто в виде азеотропной смеси.

В производстве препарата бензокаин (анестезин, местноанестезирующее действие) в качестве катализатора используют серную кислоту или ионообменную смолу КУ-2. Полученный этиловый эфир п -нитробензойной кислоты восстанавливают чугунными стружками или электрохимическим методом. К сожалению, экологически чистый способ восстановления не находит широкого применения из-за отсутствия нестандартных электролизеров (см. раздел 2.5).

При получении препарата прокаин (новокаин, механизм действия рассмотрен в разделе 1.1) в качестве исходного продукта можно использовать п -нитробензойную кислоту и создать отдельный участок его производства, но проще применять уже готовый анестезин и провести реакцию переэтерификации.

 

Анестезин с избытком диэтиламиноэтанола нагревают в вакууме в присутствии алкоголята этого спирта. Выделяющийся в процессе реакции этанол отгоняют, избыток спирта после проведения процесса удаляют в вакууме. Для приготовления лекарственной формы получают гидрохлорид препарата.

Сложные эфиры могут являться исходным сырьем для получения амидов и гидразидов. Так при синтезе противотуберкулезного препарата изониазид (ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микобактерий туберкулеза) из изоникотиновой кислоты получают хлорангидрид, при взаимодействии со спиртом образуется этиловый эфир. Его реакция с гидразин гидратом дает изониазид.

Изониазид является также исходным продуктом в синтезе ингибитора моноаминоксидазы ипразида, который использовался для лечения депрессивных состояний. Из-за высокой токсичности препарат иисключен из медицинской практики. Взаимодействие никотиновой кислоты с оксотрихлоридом фосфора и диэтиламином дает никетамид (кордиамин). Это лекарственное средство возбуждает сосудодвигательный центр продолговатого мозга и хеморецепторы синуса. Применяют при лечении шоковых состояний, коллапса и при отравлениях барбитуратами и наркотиками.

 

 

Синтез препарата прокаинамида осуществляют также из хлорангидрида:

 

 

Реакцией b-диэтиламиноэтиламина с хлорангидридом п -нитробензойной кислоты получают соответствующий амид, восстановление которого водородом на никеле Ренея дает прокаинамид. Механизм действия этого препарата отличается от новокаина. Он тормозит входящий быстрый ток ионов натрия, тем самым угнетает проведение импульса по предсердиям. Применяется для лечения аритмии.

 

2.2.2.5. Получение азометинов и гидразонов

 

Синтез азометинов, как рассматривалось в разделе 2.2.1.4, служит для защиты аминогруппы с целью моноалкилирования или для получения из нее вторичного амина с помощью восстановления. В частности, при получении препарата дикаин, обладающего местноанестезирующим действием, превосходящим новокаин и кокаин, хотя и более токсичным, используют синтез азометина из диметиламиноэтилового эфира п- аминобензойной кислоты (аналог новокаина) и масляного альдегида. Полученный азометин восстанавливают цинковой пылью в уксусной кислоте. Для получения лекарственной формы основание переводят в гидрохлорид. Дикаин используют при глазных и оториноларингических операциях.

 

 

К классу гидразонов относятся и противотуберкулезные препараты тиоацетазон (тибон) и его растворимая в воде форма – солютизон.

 

 

При взаимодействии производных п- аминобензальдегида и тиосемикарбазида в спирте образуются тиосемикарбазоны.

Большая группа антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда являются гидразонами (см. раздел 2.1.1).

 

 

Синтез гидразонов ведут либо непосредственно из диацетата нитрофурфурола (нагревают его до 80 ^оС в присутствии серной кислоты в изопропаноле или в воде и затем добавляют гидразинопроизводное), либо предварительно получают нитрофурфурол и затем гидразон.

В синтезе противовирусного препарата флореналь (применяют при лечении аденовирусного конъюнктивита, кератоконъюнктивита, герпесного кератита) используют реакцию присоединения бисульфита натрия к альдегидной группе.

 

Следует отметить, что данная реакция широко применяется при выделении альдегидов из водных растворов, т.к. бисульфитные производные нерастворимы в воде и вновь легко превращаются в альдегиды под действием кислоты или щелочи.